Un essai multicentrique randomisé, en aveugle de l’amphotéricine B associée aux lipides seule versus en combinaison avec un inhibiteur de la protéine de choc thermique à base d’anticorps chez des patients présentant une candidose invasive

Contexte Mycograb NeuTec Pharma est un anticorps monoclonal recombinant humain contre la protéine de choc thermique qui, dans des études de laboratoire, a montré une synergie avec l’amphotéricine B contre un large spectre d’espèces de Candida. Une étude randomisée en double aveugle a été menée pour déterminer si L’amphotéricine B plus Mycograb était supérieure à l’amphotéricine B plus placebo chez les patients atteints de candidose invasive confirmée par culture Les patients ont reçu une formulation lipidique associée à l’amphotéricine B plus un traitement d’un jour par Mycograb ou un placebo, après avoir été stratifiée sur Candida albicans. Les critères d’inclusion des espèces non albicans comprenaient des preuves cliniques d’une infection active à l’entrée de l’essai et la croissance d’espèces Candida sur culture d’un échantillon provenant d’un site cliniquement significatif quelques jours après le début du traitement. et résolution mycologique par jour Résultats Parmi les patients inscrits en Europe et aux Etats-Unis, ont été inclus dans la population en intention de traiter modifiée Une réponse globale complète par jour a été obtenue pour% des patients du groupe amphotéricine B, comparé au% des patients du traitement combiné Mycograb odds ratio de groupe [OR],; % intervalle de confiance [CI], -; P & lt; Les critères d’efficacité suivants ont également été atteints: réponse clinique% vs%; OU, ; % CI, -; P & lt; , réponse mycologique% vs%; OU, ; % CI, -; P & lt; , Mortalité attribuable à Candida% vs%; OU, ; % CI, -; P =, et taux d’élimination du risque d’infection confirmé par la culture,; % CI, -; P = Mycograb était bien toléréConclusions Mycograb plus amphotéricine B associée aux lipides a produit une amélioration clinique et culturelle confirmée des résultats chez les patients atteints de candidose invasive

La candidémie demeure un fardeau coûteux pour les soins de santé Les taux de mortalité imputables à Candida varient de% -% dans les essais de non-infériorité de l’amphotéricine B classique à% dans les études observationnelles et% -% Les formulations associées à l’amphotéricine B L-amphotéricine, comme Abelcet Zeneus ou Ambisome Gilead, sont préférables à l’amphotéricine B conventionnelle, car les formulations associées aux lipides ont un profil de sécurité supérieur, de sorte que l’efficacité de l’amphotéricine B n’est pas faussée par des retraits de traitement. résultant de sa toxicité Les résultats médiocres de la monothérapie et la disponibilité de nouveaux antifongiques ont suscité un intérêt pour les traitements combinés Le fluconazole plus de jours de traitement conventionnel à l’amphotéricine B, comparé au fluconazole seul, a été associé à une tendance. Vers un plus grand succès Dans la présente étude sur les adultes atteints de candidose invasive confirmée par la culture, l’objectif était de comparer la L-amphotéricine seule et n combinaison avec Mycograb NeuTec Pharma, un anticorps monoclonal recombinant humain ciblant la protéine de choc thermique hsp Hsp est un chaperon moléculaire présent dans la paroi cellulaire fongique et le matériel extracellulaire et a été décrit comme le «talon d’Achille» des champignons inhibiteur geldanamycine a été trouvé pour augmenter la sensibilité des espèces Candida et Aspergillus à fluconazole et caspofungine, respectivement, in vitro La présence d’anticorps endogènes à hsp étroitement corrélée avec la récupération chez les patients atteints de candidose invasive traitée avec l’amphotéricine B Mycograb mime naturellement Mycograb a démontré une synergie contre une large gamme d’espèces de Candida en association avec l’amphotéricine B in vitro et dans des modèles animaux de candidose invasive , et différents anticorps contre le même épitope hsp ont été observés. protecteur dans la candidose murine Chercheurs dans les études avec antifongique unique Les produits ne sont pas parvenus à un consensus sur la durée du traitement et les points finaux de l’étude Si une combinaison de médicaments est plus efficace qu’un seul agent, les réponses cliniques et mycologiques devraient être améliorées chez les patients traités par La durée médiane de la thérapie pour Abelcet et Ambisome est de – jours Par conséquent, le principal moment choisi pour cette étude était le jour La variable primaire était composite, nécessitant une résolution clinique et confirmée par la culture de la candidose. la réponse est plus subjective si elle inclut les patients qui montrent une amélioration, ainsi que les patients qui connaissent une guérison; Ainsi, les patients ayant eu une réponse partielle ont été classés parmi les non-répondeurs. Les critères secondaires incluaient le taux de clairance mycologique au cours du temps, supprimant les limites d’un délai fixe et les semaines de mortalité attribuables à Candida après la dernière dose de la candidémie a été jugée inappropriée, car cette restriction omet un pourcentage de cas avérés de nécropsie, probablement plus si elle est traitée par le fluconazole, et potentiellement entraîne une surreprésentation de levures moins virulentes, comme Candida parapsilosis patients gravement malades souvent exclus de la prophylaxie par le fluconazole. études expérimentales en raison d’une dysfonction rénale ou hépatique, une durée estimée de survie de & lt; jours, ou l’échec de la thérapie antifongique antérieure ont été inclus dans cet essai [,,]

Patients et méthodes

Les essais ont été menés dans des pays européens et aux Etats-Unis pendant la période de décembre à avril, et les patients des institutions ont été recrutés.Enregistrement Pour être recrutés, les patients devaient être ⩾ ans de âge et avoir eu une culture de Candida positive d’un site cliniquement significatif au cours des jours précédents, ainsi qu’au moins l’un des signes suivants à l’entrée dans l’étude: température d’hyperthermie, température d’hypothermie, température d’hypothermie , fréquence cardiaque de tachycardie, & gt; battements / min, hypotension signifie tension artérielle, & lt; mm Hg, nombre élevé de globules blancs, & gt ;, cellules / mm, décalage vers la gauche, besoin de soutien vasopresseur ou autres anomalies compatibles avec un processus infectieux en cours Cultures d’échantillons provenant de sites ou d’échantillons significatifs inclus hémocultures et / ou cultures d’échantillons provenant d’un site profond et normalement stérile Les sécrétions respiratoires, les échantillons oropharyngés et les échantillons œsophagiens n’ont pas été considérés comme significatifs, et les résultats de culture positifs de ces sites n’ont pas été considérés comme indicatifs de candidose invasive. Les patients endocardiques ont été exclus. sur la base de l’espèce Candida Candida albicans vs Candida non-albicans et ont été randomisés pour recevoir soit Mycograb intraveineuse mg / kg ou une solution saline placebo toutes les h pendant des jours En outre, chaque patient a été traité avec la dose recommandée du fabricant soit Abelcet mg / kg par jour ou Ambisome mg / kg par jour pendant un minimum de jours Patients et investigateurs En dehors de la thérapie antifongique systémique, aucun autre médicament concomitant n’a été censuré. Les réponses mycologiques et cliniques ont été utilisées dans l’évaluation de l’efficacité. Le médicament de l’étude a été administré les jours suivants, et des échantillons ont été obtenus pour la culture les jours,,,,, et / ou jusqu’à ce que les signes et les symptômes de l’infection se soient résolus et que les résultats de culture aient été négatifs à plusieurs reprises. La réponse clinique au traitement a été évaluée sur des jours,,,,, et et l’évolution de la maladie a été évaluée quotidiennement. L’évaluation de la réponse clinique a été effectuée par l’investigateur local et la réponse a été considérée comme complète si tous les signes et symptômes dus à l’infection à Candida avaient été résolus. Un expert indépendant et un comité de surveillance de la sécurité ont surveillé Les chercheurs ont évalué la relation entre les événements indésirables et Mycograb et L-amphotéricine. Évaluation de l’efficacité Le point final était la réponse globale au traitement le jour, soit quelques jours après la dernière dose du médicament à l’étude et la durée minimale du traitement par L-amphotéricine. Une réponse globale favorable a été définie comme une réponse clinique et mycologique complète, avec une résolution de tous les signes et symptômes de la candidose et de l’éradication confirmée par la culture du pathogène L’amélioration partielle, l’absence de progrès ou l’aggravation de la candidose ont été classés comme défavorables. Les critères d’efficacité secondaires comprennent la réponse clinique au jour, la réponse mycologique l’infection, et la mortalité attribuable à Candida semaines après la réception de la dernière dose de médicament à l’étude, c.-à-d. mortalité attribuable à Candida a été définie comme un décès dans lequel l’investigateur a déclaré que la candidose contribuait significativement à la mort et pour laquelle il existait des signes cliniques persistants. candidose, des preuves d’autopsie, et / ou la mort au sein de h après une hémoculture positive ult Analyse statistique La taille de l’échantillon a été déterminée après une étude pilote utilisant nQuery Statistical Solutions. Il y a eu une comparaison d’intérêt; Le taux de significativité n’a pas été ajusté Une procédure de test hiérarchique a été appliquée aux variables secondaires d’efficacité Le taux de clairance mycologique a utilisé le temps écoulé entre le résultat de culture positif de référence et le dernier résultat de culture positif et l’analyse a été censurée Les populations d’étude pré-spécifiées pour l’analyse étaient la population de sécurité, c’est-à-dire tous les patients qui ont reçu une dose de médicament à l’étude et la population en intention de traiter modifiée pour l’analyse de l’efficacité. La population comprenait tous les patients qui avaient une candidose invasive confirmée par la culture et qui recevaient au moins une dose du médicament à l’étude et qui avaient au moins une évaluation post-traitement.Un plan d’analyse statistique a été créé avant la levée de l’insu par Hartington Statistics and Data Management. analyses statistiques Tous les résultats binaires sont exprimés en OR avec % ICs et ont été analysés en utilisant la régression logistique Les vitesses de réponse mycologique ont été déterminées par la régression des hasards proportionnels de Cox et le tracé de Kaplan-Meier et sont exprimées en ratios de risque HRs avec% CI

Résultats

Les données de base des patients inclus ont été incluses dans la table de population ITT modifiée. La comparaison des scores de APACHE II et de l’utilisation d’Abelcet et Ambisome% de patients dans chaque groupe de traitement a reçu Abelcet. cathéters veineux centraux ne diffèrent pas entre les groupes, et le cathéter a été retiré si elle était la source de l’infection Des conseils de cathéter infectés ont été rapportés dans les patients de chaque groupe dans le groupe Mycograb, les cathéters ont été infectés par C albicans, Candida glabrata pour, et Candida tropicalis pour; dans le groupe placebo, des cathéters ont été infectés avec C albicans pour les patients, C glabrata pour, C tropicalis pour, Candida parapsilosis pour, et Candida krusei pour

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients inclus et inclus dans l’analyse de l’efficacité, c’est-à-dire la population en intention de traiter modifiée et l’analyse de la sécurité, par exemple la population de sécuritéTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients inscrits et inclus dans l’analyse de l’efficacité , la population modifiée en intention de traiter [ITT] et l’analyse de la sécurité, c.-à-d. la population de sécurité

Tableau View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques des patients dans la population en intention de traiter modifiéeTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients dans la population en intention de traiter modifiéeAnalyses d’efficacité analysées La principale variable d’efficacité a montré une différence statistiquement significative en faveur de la polythérapie avec Mycograb : seulement% des patients du groupe placebo présentaient une réponse clinique et mycologique complète le jour, comparé au% des patients ayant reçu un traitement combiné P & lt; Deux analyses de soutien ont été effectuées en ce qui concerne les espèces et L-amphotéricine table L’efficacité était cohérente entre les sites

Tableau Vue largeTélécharger la diapositiveÉvaluation de l’efficacité dans la population en intention de traiter modifiéeTable Voir grandTélécharger la diapositiveÉvaluation de l’efficacité dans la population en intention de traiter modifiéeLa réponse clinique était complète en% de receveurs de Mycograb par jour, comparativement au% des patients placebo P & lt; La résolution mycologique a été atteinte en% de receveurs de Mycograb, comparé à% de ceux du groupe placebo P & lt; Le taux de clairance mycologique par figure de Kaplan-Meier était plus de deux fois plus rapide pour la polythérapie que pour l’amphotéricine B seul HR,; % CI, -; P = Le taux de mortalité attribuable à Candida a diminué de% à% chez les patients recevant du Mycograb P = La plupart des décès attribuables à Candida ont eu lieu le jour La mortalité globale dans la population ITT modifiée a montré une tendance en faveur du traitement combiné jour vs%. les décès dans le groupe placebo concernaient des patients ayant des scores APACHE II ⩽ et étaient dus à une infection à Candida En revanche, le plus souvent, les décès dans le groupe Mycograb impliquaient des patients avec des scores APACHE II and, et la cause la plus fréquente de septicémie bactérienne, suivi par le cancer

Figure Vue largeTarque de temps de Kaplan-Meier pour obtenir un résultat de culture positif pour les patients recevant de l’amphotéricine B associée à un lipide, un groupe placebo ou un groupe Mycograb Mycograb Mycograb NeuTec Pharma est un inhibiteur de la protéine de choc thermique à base d’anticorps. Tracé de temps pour obtenir un résultat de culture positif pour les patients recevant de l’amphotéricine B associée à un lipide, un groupe placebo ou un groupe Mycograb Mycograb Mycograb NeuTec Pharma est un inhibiteur de la protéine de choc thermique à base d’anticorps

Figure Vue largeDownload distribution générale des taux de mortalité semaines après la fin du traitement médicamenteux à l’étude et distribution des scores APACHE II pour les patients recevant un amphotéricine B associé à un lipide, un placebo ou un groupe Mycograb Mycograb Mycograb NeuTec Pharma est un inhibiteur de la chaleur basé sur les anticorps. de la distribution des scores de mortalité pour les patients recevant de l’amphotéricine B associée à un lipide, un groupe placebo ou un groupe Mycograb Mycograb Mycograb NeuTec Pharma est un inhibiteur à base d’anticorps. de protéines de choc thermique Analyses de sous-groupes de patients Analyses de sous-groupes de réponses au jour pour des patients avec candidémie, résultats de culture positifs pour un site normalement stérile, ou les deux ont révélé des différences statistiquement significatives dans les variables d’efficacité primaire et secondaire les sites comprenaient des résultats pour ⩾ des cultures suivantes: cultures de spécimens de bout de ligne intraveineuse n =, spécimens d’ascite n =, spécimens de biopsie de laparotomie n =, échantillons de plaies abdominales avec résultats positifs de culture de sang ou d’urine; n =, et cathéters de dialyse n = et cultures profondes d’échantillons provenant d’une plaie thoracique n =, espace pleural n =, et prothèse de racine aortique n = ou d’une autopsie n = Beaucoup de ces patients avaient également un résultat de culture urinaire positif le taux de guérison mycologique était à nouveau plus de deux fois plus rapide pour la thérapie combinée pour chaque sous-groupe pour les patients avec la candidémie, le HR était [% CI, -; P =]; pour les patients avec des résultats positifs de culture de site stérile, le HR était [% CI, -; P =]; pour les patients présentant une candidémie et / ou des résultats positifs de culture en site stérile, le HR était de [% CI, -; P =] Le taux de mortalité global le jour pour les patients avec candidémie dans le bras Mycograb [%] des patients était environ la moitié de celui du groupe placebo [%] des patients, mais cette différence diminuait au fil du temps, il était [ %] des receveurs de Mycograb et [%] des receveurs de placebo; en mois, il était de% pour les deux groupes [de et de patients, respectivement]

Analyse de sous-groupes de la candidémie et d’autres formes de candidose invasiveSanalyse de la candidémie et d’autres formes de candidose invasiveSubgroupe de patients non-neutropéniques et séronégatifs recevant une corticothérapie à forte dose pour une maladie auto-immune préexistante, colite, insuffisance surrénalienne , une insuffisance respiratoire compliquant une bronchopneumopathie chronique obstructive, ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë ou faisant partie d’une immunosuppression après transplantation, a révélé que les patients du groupe Mycograb et du groupe placebo présentaient une réponse complète le jour P =, et des cas de Candida Des cas de neutropénie de base ou de SIDA ont été observés chez certains patients. Le faible nombre et la distribution inégale de ces patients et l’amélioration de la neutropénie chez ces patients pendant les premiers jours de traitement ont empêché une analyse statistique significative. qui sont entrés dans l’étude pour lesquels ⩾ jours de traitement antérieur avec des antifongiques systémiques avaient échoué, ceux du groupe placebo étaient moins susceptibles de récupérer [%] des patients que ceux du groupe Mycograb [%] des patients Il y avait Candida-attribuable Dans le tableau des pathologies sous-jacentes, l’indice pondéré de comorbidité de Charlson a été calculé pour chaque patient . Plus le poids assigné au trouble est élevé, plus le risque de décès est élevé dans les deux groupes. , les patients décédés avaient un indice pondéré de Charlson plus élevé que les survivants du groupe placebo, ± vs ± [P =]; En revanche, dans le groupe placebo, l’indice pondéré moyen de Charlson pour les patients ayant une mortalité attribuable à Candida ± était similaire à celui des survivants, ce qui est cohérent avec la candidose plutôt que sous-jacente. pathologies – être responsable de la mort P = récurrences, rechutes et traitement antifongique supplémentaire Des isolements persistants, c’est-à-dire des isolats de la même espèce en association avec la même infection après la journée étaient plus fréquents dans le groupe placebo [%] que dans la polythérapie groupe [%] de patients L’incidence d’une nouvelle infection, c’est-à-dire une infection avec une espèce différente ou, si la même espèce, après ⩾ résultats de culture négatifs et une réponse clinique complète enregistrée pour l’infection originale traitée, était comparable dans les deux groupes jours et moyenne ± et ± jours pour les groupes placebo et Mycograb, respectivement la durée du traitement à la L-amphotéricine était similaire dans les deux groupes; Cependant, lorsque les décès prématurés attribuables à l’infection à Candida ont été exclus, les valeurs moyennes étaient de ± et ± jours, respectivement. La poursuite du traitement systémique avec un autre antifongique habituellement le fluconazole était plus fréquente dans le groupe placebo, augmentant la durée médiane du traitement La durée moyenne du traitement pour le groupe placebo était de ± jours, comparé à ± jours pour le groupe Mycograb P = Ceci est cohérent avec une analyse de sensibilité réalisée sur la variable d’efficacité primaire, dans laquelle, à classer comme ayant connu une réponse favorable, les patients ont également dû cesser toute utilisation d’antifongiques systémiques le jour Cette analyse a révélé une différence statistiquement significative entre les groupes:% de patients du groupe Mycograb avaient une réponse clinique et mycologique complète et un traitement antifongique systémique abandonné au jour, par rapport à% de patients dans le groupe placebo P = Safe Les événements indésirables que les chercheurs pensaient avoir un lien de causalité avec la réception du médicament à l’étude sont survenus chez% des patients traités par Mycograb et% des patients traités par placebo Dans le groupe traité par Mycograb, ces événements comprenaient des maux de dos et des vomissements. ; éruption généralisée n =; hypotension et boursouflure cutanée n =; hypertension n =; choc septique n =; frissons, tachycardie et aggravation de la pyrexie n =; et faible numération monocytaire n = Des douleurs dorsales temporaires liées à la perfusion sont également survenues chez les patients dans les données de l’étude pilote. Les événements indésirables considérés par l’investigateur comme étant liés au traitement par la L-amphotéricine étaient moins fréquents dans le groupe traité par Mycograb.

Tableau View largeTélécharger les diapositives Événements indésirables considérés par l’investigateur comme ayant un lien de causalité avec l’utilisation de Mycograb ou d’amphotéricine associée aux lipides BTable View largeTélécharger les diapositivesEffets indésirables considérés par l’investigateur comme étant causalement liés à l’utilisation de Mycograb ou d’amphotéricine associée aux lipides. les événements indésirables ont révélé que les épisodes d’hypertension étaient plus fréquents dans le groupe Mycograb que dans le groupe placebo [%] des patients vs [%] des patients; P = et se produisait habituellement dans h après la réception de la première dose de Mycograb [%] de patients

Discussion

Pour être bénéfique sur le plan clinique, un traitement combiné doit améliorer l’efficacité sans produire de toxicité inacceptable. Le régime de la présente étude a atteint cet objectif. L’amélioration de l’efficacité était évidente par la fréquence accrue de la résolution clinique et mycologique à un jour fixe; de à %; P & lt; , représentant la durée minimale du traitement par L-amphotéricine, le taux de mortalité attribuable à Candida réduit semaines après avoir terminé le traitement de l’étude de% à%; P =, et la clairance de l’infection confirmée par la culture survenant plus de deux fois plus rapidement P = La résolution de l’infection dans le groupe placebo était en accord avec celle obtenue en pratique clinique% des patients adultes et% des patients pédiatriques, la candidose étant guérie par Abelcet , avec un pourcentage supplémentaire d’adultes et% de patients pédiatriques montrant une amélioration De même, les patients atteints de candidémie qui ont reçu Mycograb étaient plus susceptibles de montrer une réponse globale% vs%; P =, une réponse clinique% vs%; P =, et une réponse mycologique% vs%; P = au jour Ils ont également nettoyé leurs infections deux fois plus rapidement. P = et avait un taux réduit de mortalité attribuable à Candida% vs%; P = Les deux scores APACHE II moyens – et les taux de mortalité attribuables à Candida dans le bras placebo étaient plus élevés que dans les études expérimentales récentes, qui ont rapporté des scores moyens plus faibles, et des taux de mortalité attribuables à Candida% -%, reflétant probablement plus -exactant des critères d’exclusion et une proportion plus élevée d’infections à C parapsilosis% -% Dans une grande étude observationnelle n = où le score APACHE II moyen était plus élevé que dans ces études expérimentales récentes, un taux plus élevé de mortalité attribuable à Candida% Chez les patients infectés par le C. albicans Pour la parapsilose C, ce taux était de% Dans les études qui ont corrélé les décès précoces dans les jours de candidémie avec candidose, les taux de mortalité étaient% et% le groupe placebo, tandis que la cause la plus fréquente dans le groupe Mycograb était une défaillance multiviscérale secondaire à une septicémie bactérienne. Elle était généralement due à une infection bactérienne à Gram négatif et s souvent associées à des complications de la chirurgie abdominale La bactériémie récente ou concomitante, la chirurgie abdominale, l’atteinte des organes profonds et l’insuffisance multiviscérale sont toutes associées à un mauvais pronostic chez les patients atteints de candidose [, -] Mycograb a été bien toléré. mais la douleur était transitoire, et ni l’investigateur ni le patient n’ont souhaité interrompre la thérapie. L’hypertension s’est développée chez% des patients au bout de h après la réception de la première dose de Mycograb; ces patients recevaient un soutien vasopresseur pour l’hypotension liée à la septicémie au moment de l’étude. Ces patients doivent faire surveiller leur tension artérielle, en particulier après avoir reçu leur première dose de MycograbHsp dans les cellules normales intracellulaire et libérée uniquement par nécrose. et les levures, il est exprimé sur la surface cellulaire, devenant une cible pour la thérapie de combinaison, avec l’inhibition de hsp rendant la cellule plus sensible au second agent [,, -] Dans les cellules cancéreuses, l’anticorps contre hsp provoque la perte de l’invasivité. de hsp de levure ou de cellules humaines nécrotiques activera l’oxyde nitrique synthase endothéliale, conduisant à la libération d’oxyde nitrique – un vasodilatateur et un inhibiteur puissant de l’agrégation plaquettaire La vasodilatation périphérique induite par la chaleur, hsp-médiée chez un volontaire humain a été inversée par inhibition de la hsp avec la geldanamycine Hsp a activé le complexe kininogène prékallikréine-haut poids moléculaire sur les cellules endothéliales, résulter Cette activité a été inversée par un anticorps contre hsp, et ce système a été suggéré comme un contrepoids au système rénine-angiotensine plasmatique . Par conséquent, les cas d’hypertension rebondie observés après la réception de la première dose. Mycograb pourrait avoir été due à la neutralisation rapide des niveaux élevés de circulante, induisant la vasodilatation induisant hspMycograb fournit une nouvelle approche au traitement des infections fongiques, imitant l’anticorps protecteur naturel de l’hôte Les inhibiteurs de Hsp non seulement ont une activité antifongique directe, mais ils peuvent aussi En outre, la liaison de Mycograb à hsp circulant peut avoir un avantage clinique supplémentaire dans l’inversion de l’hypotension induite par hsp. Ces caractéristiques font de Mycograb un antifongique nouveau et unique.

Membres du groupe d’étude

En plus des auteurs, les chercheurs suivants ont participé à l’étude: W Peetermans Katholieke Universiteit Leuven, Louvain, Belgique, I Kantorova Centre de recherche en traumatologie et chirurgie, Brno, République tchèque, C Pederson Odense University, Odense, Danemark, T Ala- Hôpital universitaire Kokko Oulu, Oulu, Finlande, M Gottfredsson Landspitali, Hôpital universitaire d’Islande, Reykjavik, D Zandstra Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam, Pays-Bas, Hôpital universitaire J Nolla del Mar, Barcelone, Espagne, B Alvarez Sanchez et E Merino University Hôpital d’Alicante, Alicante, Espagne, Hôpital Universitaire JM Flores Virgen del Rocio, Séville, Espagne, M Hôpital Universitaire Sanchez Garcia Principe de Asturias, Madrid, Espagne, Hôpital Universitaire M Maggiorini, Zurich, Suisse, J Benson Manchester Royal Infirmary, Manchester, Royaume-Uni, Hôpital D Cressey Freeman, Newcastle Upon Tyne, Royaume-Uni, Richard Wenstone Hôpital universitaire Royal Liverpool, Liverpool, Royaume-Uni, S Griffith Baptist Medical Cente r, Jackson, MS, et S Threlkeld Baptist Memorial Hospital, Memphis, TN

Remerciements

Nous remercions le professeur Rod Hay Queens University, Belfast, Irlande du Nord, l’expert indépendant qui a examiné toutes les formes de rapports de cas Tous les sites ont été initiés et surveillés par l’Organisation de recherche clinique, Chiltern International High Wycombe, UKManuscript UK La gestion des données et les analyses statistiques L’exactitude de la collecte des données a été contrôlée par l’Organisation de recherche clinique, Chiltern International Royaume-Uni, Espagne et États-Unis. La préparation des données a été effectuée par Hartington Statistics and Data Management, qui a créé un système électronique. base de données par double saisie de données à partir des données fournies par les enquêteurs Hartington Statistiques et Data Management a également produit le logiciel utilisé dans l’analyse statistique des données et effectué les analyses statistiques décrites à la fois par Chiltern International et Hartington Statistiques et de gestion des donnéesJT et RM sont les administrateurs fondateurs et les actionnaires de NeuTec Pharma JP, PS, BvdH, MM, MA, JG, et LD ont reçu des honoraires de £ pour leur temps en participant à une récente étude Mycograb Réunion de groupe, qui s’est tenue après la fin de l’essai, pour discuter de la poursuite du développement du médicament et pour aider à répondre aux questions soulevées dans le cadre d’une demande d’autorisation de mise sur le marché auprès de l’Agence européenne des médicaments; Aucun de ces auteurs n’a reçu de subventions ou de conseils de la part de NeuTec Pharma ou en est l’unique actionnaire, à l’exclusion du soutien financier pour le procès lui-même. Tous les autres auteurs: aucun conflit