Taux élevés de non-susceptibilité à la ceftazidime-avibactam et identification de la production de métalloprotéases de New Delhi dans les bactériémies à Enterobacteriaceae dans un important centre de cancérologie

Résistance à la nouvelle association inhibiteur de β-lactamase / β-lactamase ceftazidime-avibactam CAZ-AVI parmi Entérobactériacées résistantes aux carbapénèmes La CRE a rarement été rapportée aux États-Unis. Nous signalons des taux de résistance inattendus à CAZ-AVI dans les isolats sanguins de CRE à notre institution associée à la dissémination non apparente de la métallo-β-lactamase de New Delhi chez diverses espèces d’Enterobacteriaceae

NDM, CRE, ceftazidime-avibactam, bactériémie, carbapénémase

CONTEXTE

La métallo-β-lactamase-NDM de New Delhi a été identifiée pour la première fois chez Klebsiella pneumoniae isolée chez un patient suédois hospitalisé à New Delhi en Inde et s’est depuis propagé à l’échelle mondiale . La récente étude américaine de surveillance active basée sur la population d’Entérobactériacées résistantes au carbapénème CRE n’a identifié aucun isolat producteur de NDM. En janvier, seuls les EMR produisant du NDM ont été signalés à l’échelle nationale NDM – constitue une menace clinique sérieuse car elle confère une résistance à tous les β-lactamines disponibles sauf l’aztréonam et est associée à des taux de mortalité supérieurs à l’impact clinique de la CRE produisant du NDM, les tests pour cette enzyme ne sont pas systématiquement effectués dans la plupart des laboratoires de microbiologie clinique et, une fois terminés, nécessitent des techniques moléculaires ou imprécises, Dans cette étude, nous rapportons notre première expérience avec ceftazidime-avibactam CAZ-AVI, un nouvel inhibiteur de β-lactam / β-lactamase qui est actif in vitro contre les sérine carbapénémases, par exemple K pneumoniae carbapenemase [KPC] mais peu de métallo-β-lactamases y compris NDM Nous avons observé de manière inattendue une résistance à CAZ-AVI chez divers Enterobacteriaceae peu de temps après sa disponibilité commerciale et déclarons ici la sensibilité des isolats sanguins CRE actuels dans notre établissement à CAZ-AVI et la base moléculaire de la résistance au carbapénème

Méthodes

Caractérisation microbiologique

À partir de la mi-février, tous les isolats sanguins d’Enterobacteriaceae identifiés comme résistants au méropénème au MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas à Houston ont été testés pour la sensibilité au CAZ-AVI via Etest BioMérieux, Marcy-L’Étoile, France ou Les organismes identifiés comme résistants à CAZ-AVI ont été envoyés à un laboratoire de référence pour des tests de sensibilité de confirmation en utilisant des méthodes de microdilution de bouillon de référence AVYCAZ® insert de produit; Forest Laboratories, LLC Une concentration inhibitrice minimale à CAZ-AVI de & gt; μg / mL ou diamètre de la zone de diffusion du disque de ≤ mm était considéré comme résistant

Identification de la β-lactamase

Tous les isolats ont été testés en utilisant des amorces de PCR en chaîne par polymérase pour la présence des gènes codant pour la carbapénémase suivants: blaIMP, blaVIM, blaKPC, blaOXA, blaSME, blaIMI / NMC-A, blaGES et blaNDM. Les amplicons PCR entiers ont été séquencés les séquences nucléotidiques et les séquences d’acides aminés prédites ont été analysées avec le logiciel Lasergene DNASTAR, Madison, Wisconsin Les séquences ont été comparées à celles disponibles sur l’outil de recherche d’alignement local basique du National Information for Biotechnology Information pour l’identification http: // wwwncbinlmnihgov / blast

Évaluation du contrôle des infections

Les premiers isolats résistants au CAZ-AVI des patients et dans le tableau ont été caractérisés pour déterminer la localisation génétique des gènes codant pour la carbapénémase, ainsi qu’un isolat d’abcès scrotal de Proteus mirabilis produisant du NDM du patient L’ADN cellulaire incorporé à l’agarose a été digéré utilisant des nucléases I-CeuI et S et résolues en utilisant une électrophorèse sur gel CHEF-DR II Bio-Rad, Richmond, Californie pour déterminer si le gène blaNDM était localisé sur le chromosome ou le plasmide, respectivement le transfert de Southern et l’hybridation sondages blaNDM Des évaluations habituelles de contrôle des infections institutionnelles, y compris des enquêtes potentielles sur les éclosions, ont été effectuées pour chaque patient. Aucun dépistage systématique du portage de la CRE chez les patients asymptomatiques n’est effectué dans notre établissement.

irabilis abcès scrotal Tigécycline aztréonam méropénème colistine Oui Non Vivant M Réfractaire ALL K pneumoniaeE cloacae NDM-NDM- / KPC- Pneumonie Oui Amikacine, TMP-SMX, MTZ, ertapénème, méropénem, ​​ciprofloxacine, linézolide, céfépime, minocycline, lévofloxacine, ceftazidime Oui Mexique Texas Non identifié Imipénème / cilastatine ertapénème TMP-SMX tigécycline colistine amikacine Non Non Décédé F Réfractaire AML K oxytoca NDM- Colite Oui Meropenem, TZP, ceftazidime, linézolide, MTZ Non Géorgie USA Adénovirus disséminé; fusariose Colistin tigécycline céfépime Oui Non Décédé M Réfractaire ALL E coli NDM- Colite Oui Ertapenem, méropénème, CAZ-AVI colistine, linézolide, tigécycline, lévofloxacine, céfépime Oui Chine Chine Non identifié Aztréonam CAZ-AVI tigécycline TMP-SMX Oui Oui Décès F Multiple myélome K pneumoniae NDM- Infection des voies urinaires Non Aucune identifiée Oui Inde, avec exposition aux soins de santé Texas Non identifié Colistin Oui Oui Vivant F Réfractaire ALL K oxytoca Aucun Cellulite périrectale Oui Vancomycine, méropénem, ​​amox / clav, linézolide, cefpodoxime, céfépime, tigécycline, tobramycine Non Texas S Maltophilie bactériémie CAZ-AVI colistine TMP-SMX minocycline Oui Oui Vivant Ceftazidime-avibactam sensible M Réfractaire ALL K pneumoniae KPC- Cellulite périrectale Oui Levofloxacine, linézolide, céfépime Non Colorado Aucun identifié Céfépime amikacine; puis meropenem amikacine Non Non Décédé F Cancer du côlon métastatique K pneumoniae KPC- Infection par cathéter de dialyse Non TZP, TMP-SMX Non Texas Aucune identifiée CAZ-AVI colistine tigécycline Oui Oui Vivante F Réfractaire AML K pneumoniae Aucune Infection urinaire Non Lévofloxacine, méropénème, TMP -SMX, TZP, linézolide, vancomycine No Texas Disséminée zona, virémie cytomégalovirus, fusariose pulmonaire invasive probable CAZ-AVI colistine tigécycline Oui Oui Décès F Réfractaire AML K pneumoniae Aucune Translocation gastro-intestinale Oui Lévofloxacine, linézolide, méropénem, ​​tigécycline, TZP Non Minnesota Possible pneumonie fongique, cytomegalovirus virémie CAZ-AVI tigécycline amicacine TMP-SMX Oui Non Vivant Patient non Âge Sexe Malignant Organismes identifiés Carbapénémases présumées Source d’infection Hôpital début d’exposition aux antibiotiques dans les jours précédents Voyage étranger dans l’année précédente Résidence avant l’admission C Infections concomitantes Traitement Traitement de la bactériémie Microbiol-ogic Succès-jour Mortalité Ceftazidime-avibactam résistant M Réfractaire ALL E coli NDM- Abcès scrotal Oui Amikacine, aztréonam, daptomycine, linézolide, TZP, tigécycline, méropénème Oui Venezuela Venezuela Pneumonie fongique probable; P mirabilis productrice de NDM abcès scrotal Tigécycline aztréonam méropénème colistine Oui Non Vivant M Réfractaire ALL K pneumoniaeE cloacae NDM-NDM- / KPC- Pneumonie Oui Amikacine, TMP-SMX, MTZ, ertapénème, méropénem, ​​ciprofloxacine, linézolide, céfépime, minocycline, lévofloxacine , ceftazidime Oui Mexique Texas Aucun identifié Imipénème / cilastatine ertapénème TMP-SMX tigécycline colistine amikacine Non Non Décédé F Réfractaire AML K oxytoca NDM- Colite Oui Meropenem, TZP, ceftazidime, linézolide, MTZ Non Géorgie USA Adénovirus disséminé; fusariose Colistin tigécycline céfépime Oui Non Décédé M Réfractaire ALL E coli NDM- Colite Oui Ertapenem, méropénème, CAZ-AVI colistine, linézolide, tigécycline, lévofloxacine, céfépime Oui Chine Chine Non identifié Aztréonam CAZ-AVI tigécycline TMP-SMX Oui Oui Décès F Multiple myélome K pneumoniae NDM- Infection des voies urinaires Non Aucune identifiée Oui Inde, avec exposition aux soins de santé Texas Non identifié Colistin Oui Oui Vivant F Réfractaire ALL K oxytoca Aucun Cellulite périrectale Oui Vancomycine, méropénem, ​​amox / clav, linézolide, cefpodoxime, céfépime, tigécycline, tobramycine Non Texas S Maltophilie bactériémie CAZ-AVI colistine TMP-SMX minocycline Oui Oui Vivant Ceftazidime-avibactame sensible M Réfractaire ALL K pneumoniae KPC- Cellulite périrectale Oui Levofloxacine, linézolide, céfépime Non Colorado Aucun identifié Céfépime amikacine; puis meropenem amikacine Non Non Décédé F Cancer du côlon métastatique K pneumoniae KPC- Infection par cathéter de dialyse Non TZP, TMP-SMX Non Texas Aucune identifiée CAZ-AVI colistine tigécycline Oui Oui Vivante F Réfractaire AML K pneumoniae Aucune Infection urinaire Non Lévofloxacine, méropénème, TMP -SMX, TZP, linézolide, vancomycine No Texas Disséminée zona, virémie cytomégalovirus, fusariose pulmonaire invasive probable CAZ-AVI colistine tigécycline Oui Oui Décès F Réfractaire AML K pneumoniae Aucune Translocation gastro-intestinale Oui Lévofloxacine, linézolide, méropénem, ​​tigécycline, TZP Non Minnesota Possible pneumonie fongique, cytomegalovirus virémie CAZ-AVI tigécycline amicacine TMP-SMX Oui Non Vivant Abbreviations: ALL, leucémie aiguë lymphoblastique; AML, leucémie myéloïde aiguë; CAZ-AVI, ceftazidime-avibactam; KPC, Klebsiella pneumoniae carbapénémase; MTZ, métronidazole; NDM, métallo-β-lactamase de New Delhi; TMP-SMX, triméthoprime / sulfaméthoxazole; TZP, Piperacillin / tazobactamView Large

Évaluation clinique

Les isolats d’Enterobacteriaceae résistant au méropénem entre février et décembre ont été identifiés à l’aide d’une base de données du service de contrôle des infections. Les données d’intérêt étaient: traitement antimicrobien, clairance bactériologique initiale, guérison microbiologique soutenue, absence d’isolement des bactéries dans les hémocultures subséquentes hémoculture négative et mortalité journalière globale Les autres caractéristiques évaluées étaient la classification épidémiologique et les voyages à l’étranger au cours des mois précédents. MD Anderson ne possède pas actuellement de techniques de diagnostic moléculaire; Par conséquent, toutes les décisions thérapeutiques reposaient uniquement sur des informations sur la résistance phénotypique. Pendant la période d’étude, l’utilisation de CAZ-AVI était limitée aux patients présentant des infections documentées causées par la CRE ou Pseudomonas aeruginosa multirésistante. Cette étude a été approuvée par le MD Anderson Cancer Center. conseil avec renonciation au consentement éclairé

RÉSULTATS

Identification de blaNDM

Un total d’isolats sanguins uniques d’Enterobacteriaceae ont été identifiés, dont% d’âge – ans,% de patients masculins étaient CRE Sept% de CRE ont été confirmés comme étant résistants au CAZ-AVI par un test de microdilution en bouillon; et parmi ceux-ci,% du tableau de blaNDM total hébergé en somme, des isolats portaient blaNDM- tandis que le sixième portant l’isolât blaNDM-One portait blaKPC- en plus de blaNDM- provenant du patient dans le tableau; également avec une infection sanguine polymicrobienne Deux des isolats sensibles à la CAZ-AVI portaient blaKPC- alors que les isolats résistants à la CAZ-AVI et sensibles à la CAZ-AVI ne contenaient pas de carbapénémases identifiées. Les renseignements sur la sensibilité de chaque organisme identifié sont énumérés dans le tableau supplémentaire.

Description clinique des patients atteints de bactéries productrices de NDM

Les infections sanguines du CRE par NDM sont survenues principalement chez les patients atteints de malignité hématologique réfractaire, chez les patients ayant une leucémie réfractaire et le cinquième chez les myélomes multiples récurrents. Aucun organisme n’a prédominé, avec des cas d’isolats de K pneumoniae / Klebsiella pneumoniae pendant la période d’étude; % et Escherichia coli /; % en plus d’un chacun de Klebsiella oxytoca /; % et Enterobacter cloacae /; En résumé, les patients ayant des bactéries productrices de NDM avaient des antécédents de voyages à l’étranger au cours de l’année précédente contrairement aux autres producteurs non-NDM. Bactériémie éliminée chez les patients, bien qu’un traitement microbiologique soutenu ait été observé chez les patients seuls. mort dans les jours de l’infection sanguine initiale; tous étaient probablement attribuables à une infection associée à une malignité hématologique réfractaire. Une thérapie combinée avec des schémas à base de colistine ou d’aztréonam a été utilisée chez des patients, et la cinquième avec une source urinaire présumée a été traitée avec succès avec de la colistine en monothérapie.

Suivi du contrôle des infections

Tous les patients, à l’exception des patients et des patients, ont été hospitalisés dans différentes unités pendant différentes périodes, avaient des équipes de soins différentes et n’avaient pas partagé de matériel médical réutilisable. L’analyse plasmidique des premiers patients avec NDM confirmé a établi que était chromosomique chez les isolats, alors que le P mirabilis du patient portait des patients du tableau complémentaire blaNDM à base de plasmides et ont été hospitalisés dans le même service pendant des périodes de chevauchement et ont tous deux été identifiés comme porteurs du séquençage E coli blaNDM du gène blaNDM. isoler hébergé blaNDM- tandis qu’un autre abritait blaNDM-, ce qui réduit le risque de transmission horizontale

DISCUSSION

Tout d’abord, la CRE productrice de NDM représentait plus de la moitié de tous les isolats sanguins de la CRE durant la période de cette étude, un taux supérieur à celui observé dans les zones d’endémie Les analyses moléculaires de populations d’isolats de CRE n’ont pas permis d’identifier la CRE productrice de NDM aux États-Unis, alors qu’une analyse des isolats d’Enterobacteriaceae provenant de patients hospitalisés aux États-Unis a identifié des isolats résistants au CAZ-AVI qui ne produisent que du NDM. Ces deux études ont analysé des organismes isolés seulement, ce qui fait craindre que l’apparition de la CRE productrice de NDM soit un phénomène plus récent qui soit passé inaperçu. En outre, nous avons identifié une CAZ -AVI résistant sans carbapénémase connue chez un patient qui n’avait pas d’exposition préalable à CAZ-AVI Bien que cela ait p décrite précédemment dans un isolat de K pneumoniae hébergeant blaKPC-, cette découverte est néanmoins préoccupante Bien que la polyclonalité des producteurs de NDM ait été précédemment décrite, la diversité des organismes identifiés comme porteurs de NDM et les types de patients infectés par NDM La CRE rend difficile l’identification d’une population à risque Bien que les patients infectés par la CRE produisant du NDM aient récemment voyagé à l’étranger, ils n’avaient voyagé que dans une région considérée comme endémique pour NDM Chine et Inde et le Contrairement à la bactérie E. coli productrice de CTX-M ou K pneumoniae productrice de KPC, qui se propage globalement comme clones à haut risque associés aux plasmides de résistance épidémique, nous avons identifié la production de NDM dans différentes espèces d’Enterobacteriaceae sans association plasmidique cohérente. Enfin, des cas ont été identifiés chez un patient pédiatrique et chez des patients infectés par la Bien que limitée par sa nature d’étude monocentrique, nous pensons que ce rapport fournit un message de mise en garde, à savoir que CAZ-AVI ne devrait pas être supposé actif contre toute la CRE. identifiés aux États-Unis, même chez les patients sans risques facilement identifiables pour les organismes hébergeant la MBL, les isolats de CRE devraient être testés pour la sensibilité au CAZ-AVI et criblés en utilisant des diagnostics rapides disponibles dans le commerce, si nécessaire, pour tester la présence de NDM et d’autres Enzymes MBL-lactamase Bien qu’aucun agent β-lactame actif contre la CRE productrice de NDM ne soit commercialisé, l’association aztréonam-avibactam est active contre la CRE productrice de MBL, et l’utilisation combinée d’aztréonam avec CAZ-AVI peut être des bénéfices contre les producteurs de MBL La CRE résistante à CAZ-AVI sans production de MBL peut nécessiter des stratégies de traitement alternatives, telles que la thérapie à base de polymyxine. y, nous avons identifié de manière inattendue un groupe diversifié de CRE produisant du NDM qui ne semble pas être lié à une épidémie en cours. Des études de l’épidémiologie et du traitement du NDM sont urgemment nécessaires dans le monde entier.

Remarques

Remerciements Nous remercions Sherry Cantu, MPH pour son aide dans l’identification et le suivi des isolats sanguins Enterobacteriaceae résistants aux carbapénèmes. Soutien financier Aucun financement externe n’a été obtenu pour l’achèvement de cette étude. Conflits d’intérêts potentiels S L A, F P T: Conseils consultatifs pour Allergan; Bureau des conférenciers pour MerckR F C: Conseils consultatifs pour Allergan K V I R: Conseils consultatifs pour Allergan; JMI Laboratories, Inc a reçu des subventions de recherche et d’éducation de: Achaogen, Actavis, Actelion, Allergan, API de l’American Proficiency Institute, AmpliPhi, Anacor, Astellas, AstraZeneca, Basilea, Bayer, BD, Cardeas, Cellceutix, CEM-pharmaceutiques, Cempra, Cerexa, Cidara, Cormedix, Cubiste, Debiopharm, Dipexium, Dong Wha, Durata, Enteris, Exela, Institut de recherche forestière, Furiex, Genentech, GSK, Helperby, CIPD Janssen, Lannett, Longitude, Medpace, Meiji Seika Kasha, Melinta, Merck, Motif, Nabriva, Novartis, Paratek, Pfizer, Pocared, PTC Therapeutics, Rempex, Roche, Salvat, Scynexis, Seachaid, Shionogi, Tetraphase, The Medicines Co, Theravance, ThermoFisher, VenatoRX, Vertex, Wockhardt, Zavante et quelques autres sociétés Certains employés de JMI sont des conseillers / consultants pour Allergan, Astellas, Cubist, Pfizer, Cempra et Theravance Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs h ave a soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflit d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués