Nouvelles utilisations des quinolones nouvelles et anciennes et le défi de la résistance

Il y a plus d’une décennie, la ciprofloxacine, la première quinolone aux indications générales, a été mise en circulation aux États-Unis. La libération d’ofloxacine, qui a également eu de nombreuses applications, a suivi peu de temps après. utilisation plus limitée d’autres quinolones, comme la norfloxacine, l’énoxacine et le lome-floxacine, qui se limitaient au traitement des infections des voies génito-urinaires. Les applications de ces quinolones employaient largement leurs activités contre les bactéries Gram-négatives Cet article se concentre sur l’information développée ces dernières années sur les quinolones – lévofloxacine, sparfloxacine, grépafloxacine et trovafloxacine – récemment publiées, ainsi que leur spectre d’activité, leur pharmacocinétique, leur tolérabilité et leurs applications cliniques. Elle s’intéresse également aux nouvelles applications des quinolones plus anciennes. la résistance aux quinolones liée à l’expansion des utilisations des quinolones sera également discutée

Spectre d’activité

Les fluoroquinolones plus récentes ont conservé une grande partie de l’activité de la ciprofloxacine et de l’ofloxacine contre les bactéries gram-négatives entériques, mais aucune n’est plus puissante que la ciprofloxacine contre ces pathogènes ou contre Pseudomonas aeruginosa. La lévofloxacine est le stéréoisomère actif du mélange racémique des stéréoisomères qui composent l’ofloxacine. et est donc généralement plus puissante que l’ofloxacine trovafloxacine et, dans une moindre mesure, la lévofloxacine a généralement une couverture gram-négative similaire à celle de la ciprofloxacine, mais les deux peuvent être moins actives contre certaines souches de P aeruginosa. La couverture par la trovafloxacine de certaines souches d’espèces Providencia, Proteus et Serratia marcescens présente également des lacunes dans la couverture gram-négative de la sparfloxacine et de la grepafloxacine. La sparfloxacine n’a qu’une activité limitée contre P aeruginosa, S marcescens, Citrobacter freundii et Proteus vulgaris; et grepafloxacine manque d’activité suffisante contre P aeruginosa, S marcescens, Providencia stuartii et Acinetobacter baumanii parmi les bactéries gram-négatives. Comme la ciprofloxacine et l’ofloxacine, les nouveaux agents ont une excellente activité contre les pathogènes génitaux, y compris Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis et Mycoplasma hominis. Cependant, comme on le verra ci-dessous, toutes les nouvelles quinolones, comme la ciprofloxacine et l’ofloxacine, sont très efficaces contre Haemophilus influenzae et Moraxella catarrhalis. Cependant, ces agents sont plus puissants que la ciprofloxacine. et ofloxacine contre Streptococcus pneumoniae, avec des CMI de – μg / mL pour la lévofloxacine , – μg / mL pour la sparfloxacine et la grepafloxacine , et – μg / mL pour la trovafloxacine gale. traitement des infections des voies respiratoires, tel que discuté ci-dessous Les pathogènes, tels que Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae et Chlamydia pneumoniae, sont également très sensibles à toutes les nouvelles quinolones. Bien que les nouvelles quinolones aient une plus grande activité que la ciprofloxacine contre les cocci à Gram positif en plus de S pneumoniae, leur rôle sera plus limité. dans le traitement des infections staphylococciques et entérococciques en raison de la puissance marginale ou de la résistance acquise Parmi les staphylocoques, la plupart des souches sensibles à la méthicilline de Staphylococcus aureus sont sensibles à la lévofloxacine MIC, – μg / mL , MIC de sparfloxacine, – μg / mL , μg / mL , et la trovafloxacine MIC, – μg / mL En revanche, de nombreuses souches de S. aureus résistantes à la méthicilline ont acquis une résistance élevée à la ciprofloxacine qui entraîne une résistance croisée substantielle à tous les nouveaux agents. d’une susceptibilité différente aux quinolones ont été observés avec des souches de staphylocoques à coagulase négative sensibles et résistantes à la méthicilline L’activité contre les entérocoques est marginale, avec des CMI de μg / mL pour la lévofloxacine , – μg / mL pour la sparfloxacine , à & gt; En ce qui concerne les entérocoques résistants à la vancomycine, qui sont souvent des Enterococcus faecium aux États-Unis, les CMI se situent souvent à l’extrémité supérieure de ces fourchettes contre Mycobacterium tuberculosis, mais la lévofloxacine semble avoir bonne activité CMI, – μg / mL , de même que MIC sparfloxacine, μg / mL L’information n’est pas disponible sur la grepafloxacine et la trovafloxacine a une faible activité CMI, μg / mL Seule la trovafloxacine de toutes les quinolones disponibles La plupart des espèces de bactéries anaérobies testées ont été inhibées de ≤ μg / mL, y compris Bacteroides fragilis, contre laquelle la trovafloxacine était – pour être plus active que la ciprofloxacine. Certaines souches de Bacteroides thetaiotaomicron présentaient des CMI légèrement plus élevées de μg / mL

Pharmacocinétique

Les nouvelles fluoroquinolones varient dans leur tableau pharmacocinétique Lévofloxacine et trovafloxacine ont toutes deux des formulations orales et iv qui permettent des estimations directes de la biodisponibilité orale, avec des valeurs de% pour la lévofloxacine et% pour la trovafloxacine Les quinolones les plus récentes ont des demi-vies d’élimination plus longues que les agents antérieurs et sont administrées en doses quotidiennes uniques, la sparfloxacine ayant la plus longue demi-vie d’élimination. Bien que la demi-vie de la lévofloxacine soit légèrement plus longue que celle de l’ofloxacine, elle est administrée à une dose légèrement plus élevée avec une puissance plus importante une fois plutôt que deux fois par jour. la modélisation pharmacodynamique des quinolones qui indique la destruction bactérienne dépendante de la concentration et les effets post-antibiotiques , similaire à ce qui est vu pour les aminoglycosides Les demi-vies de spa La rfloxacine , la grepafloxacine et la trovafloxacine sont toutes des doses uniquotidiennes et, pour la sparfloxacine, une dose de charge initiale initiale plus élevée de mg est recommandée pour réduire le temps nécessaire à l’obtention des concentrations sériques d’élimination. La lévofloxacine, comme l’ofloxacine, est largement excrétée par les voies rénales, qui comprennent la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire. Les voies d’élimination non rénales prédominent pour la sparfloxacine, la grepafloxacine et la trovafloxacine. La glucuronidation hépatique semble être la principale voie d’élimination. La grepafloxacine est excrétée en grande partie dans les fèces par excrétion biliaire ou par élimination transintestinale, la formation de métabolites glucuroconjugués et sulfates et d’un métabolite ayant un cycle pipérazinyle oxydé La trovafloxacine est éliminée principalement par excrétion biliaire, avec un métabolisme hépatique glucuronidation, N-acétylation, et N-sulfoconjugation, mais métabolisme oxydatif minime par les enzymes hépatiques du cytochrome P Les ajustements posologiques en cas d’insuffisance rénale et hépatique diffèrent. Aucun ajustement des doses de grepafloxacine et de trovafloxacine n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale. les doses de lévofloxacine et de sparfloxacine doivent être réduites chez les patients ayant des clairances de la créatinine. Avec l’utilisation de la sparfloxacine, le conjugué glucuronide s’accumule chez les patients insuffisants rénaux. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sans dysfonctionnement rénal, aucun ajustement de la posologie de la lévofloxacine et de la sparfloxacine n’est généralement nécessaire. les concentrations sériques chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, respectivement, et le fabricant recommande de ne pas administrer le médicament à un patient atteint d’insuffisance hépatique. Pour la trovafloxacine, le fabricant recommande de réduire la dose en présence de Dysfonction hépatique À la lumière du potentiel hépatotoxique de la trovafloxacine, voir ci-dessous, l’administration de trovafloxacine à de tels patients devrait probablement être évitée.

Interactions avec d’autres drogues

Toutes les quinolones les plus récentes, comme les premiers membres de la classe, forment des complexes avec des cations multivalents qui nuisent à leur absorption orale. Par conséquent, les antiacides, le sucralfate et autres préparations contenant des cations multivalents ne doivent pas être administrés en même temps que des quinolones; Le cisapride augmente le taux d’absorption de la sparfloxacine mais n’affecte pas sa biodisponibilité globale L’oméprazole réduit légèrement la biodisponibilité de la trovafloxacine par voie orale, mais ne semble pas affecter La morphine intraveineuse réduit également l’absorption orale de la trovafloxacine de% -%, vraisemblablement en réduisant le débit sanguin splanchnique Parmi les quinolones les plus récents, seule la grepafloxacine a une interaction cliniquement importante avec la théophylline, réduisant son élimination et entraînant augmentation de la dose de% -mg à% -mg dans la Cmax dans le sérum

Effets indésirables

Les profils d’effets secondaires des quinolones ont été récemment révisés Dans la plupart des cas, les profils d’effets indésirables des différentes quinolones n’ont pas été comparés directement dans la même population. Effets indésirables gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhées et douleurs abdominales sont la catégorie la plus commune des effets indésirables des quinolones, avec des taux de l’ordre de% -% des patients. Une exception est la grepafloxacine, associée à des taux de nausées de% -% significativement plus élevés que les taux de ciprofloxacine. Les symptômes étaient plus fréquents avec la dose de -mg qu’avec la dose de -mg. La perversion du goût décrite comme un goût amer dans la bouche a également été rapportée par% -% des patients recevant de la grepafloxacine . le SNC, avec insomnie, vertiges et maux de tête, signalés le plus souvent. Les taux ont été faibles pour la lévofloxacine% -% et la sparfloxacine% et similaire pour la grepafloxacine et ciprofloxacine% -% Des étourdissements ont été rapportés plus fréquemment avec l’utilisation de trovafloxacine% -% qu’avec les agents comparatifs% Ce symptôme était généralement léger, avait tendance à diminuer avec l’administration continue et a entraîné l’arrêt du traitement chez seulement% des patients. Les réactions de photosensibilité sont rares avec la lévofloxacine, la grepafloxacine et la trovafloxacine. En revanche, la sparfloxacine, qui contient un substituant halogénure à une position connue pour être associée à la phototoxicité, était associée à Des taux plus élevés de réactions de photosensibilité% que les agents de comparaison dans les essais nord-américains Les réactions étaient généralement légères et résolues sur une moyenne de jours Aucun cas s’est produit & gt; jours après l’achèvement de la thérapie La lumière dans l’ultraviolet A – nm, qui est associée à ces réactions, n’est pas bloquée par de nombreux écrans solaires, qui contiennent souvent seulement des bloqueurs de rayons ultraviolets. Glendale, CA peut offrir une certaine protection Prolongation de l’intervalle QTc entre le début du complexe QRS et la fin de l’onde T sur l’électrocardiogramme a été associée à la sparfloxacine et, dans une moindre mesure, grepafloxacine, mais pas avec la lévofloxacine et la trovafloxacine Avec la sparfloxacine, cet effet est lié à la dose à mg qd et% à mg qd et similaire à celui de l’érythromycine% Prolongement cliniquement important du QTc de ≥ msec en% -% des patients dans les essais cliniques ont été signalés, mais les arythmies ont été rares avec des événements cardiovasculaires graves, y compris certains avec tachycardie ventriculaire, survenant en cours de traitement dans la surveillance post-commercialisation Grepafloxacin a été récemment retiré par le fabricant parce que plusieurs patients recevant le médicament avez eu des événements cardiovasculaires L’utilisation de la sparfloxacine et de la grepafloxacine est contre-indiquée chez les patients présentant une prolongation connue. n QTc ou torsades de pointe et pour les patients prenant d’autres médicaments connus pour prolonger les anomalies QTcLaboratory ont été exceptionnellement signalés pour les patients prenant des quinolones. Cette rareté des anomalies a également été notée globalement dans les essais cliniques de trovafloxacine En revanche, dans l’étude non publiée des patients avec une prostatite chronique, la trovafloxacine administrée pendant plusieurs jours était associée chez% des patientes présentant des augmentations asymptomatiques des taux de transaminases hépatiques à ≥ fois la limite supérieure de la normale, qui se sont résorbées en quelques mois après l’arrêt du traitement. Food and Drug Administration FDA des réactions hépatiques symptomatiques chez les patients recevant la trovafloxacine, parmi les millions de bénéficiaires de prescriptions, pour une incidence de: Parmi ceux-ci étaient des cas d’insuffisance hépatique aiguë entraînant des décès, dont étaient dus à l’insuffisance hépatique les patients qui ont reçu du foie En raison de ces rapports, la FDA a publié en juin un avis de santé publique recommandant que la trovafloxacine ne soit utilisée que pour les patients présentant des infections menaçant la vie ou les membres, des pneumonies nosocomiales, des infections intra-abdominales compliquées, des infections gynécologiques et pelviennes. et infections compliquées de la peau et des structures cutanées [y compris les infections diabétiques du pied], dont les médecins croient que les avantages du traitement par trovafloxacine l’emportent sur les risques Bien que le risque d’hépatotoxicité semble plus élevé avec des traitements de plus de patient recevant un traitement pendant seulement quelques jours, rendant incertaine la valeur de la surveillance des taux sériques de transaminases pour réduire les risques Le mécanisme de cette toxicité rare mais grave n’a pas encore été déterminé

Applications cliniques

thromycine De même, les taux de réponse clinique rapportés chez les patients recevant la trovafloxacine pour les infections à M pneumoniae et ceux pour les infections à C pneumoniae étaient similaires à ceux des patients recevant l’amoxicilline pour les infections à M pneumoniae et les infections à pneumoniae. un diagnostic sérologique de ces infections, des réactions cliniques inattendues aux β-lactamines ou, très vraisemblablement, des taux substantiels d’atténuation spontanée des signes et des symptômes pourraient avoir contribué à ces écarts. Des études visant à évaluer le délai de résolution des symptômes peuvent être nécessaires. tout bénéfice clinique dans l’utilisation des quinolones pour le traitement de ces types de pneumonie atypiqueLa sinusite aiguë purulente acquise dans la communauté est souvent causée par un groupe de pathogènes similaires à ceux qui causent ABECB et peut être considérée comme une complication des infections virales des voies respiratoires supérieures. sont généralement présents dans seulement un petit pourcentage Les utilisatrices de décongestionnants nasaux pour établir le drainage de la cavité sinusale infectée constituent un traitement adjuvant important, en plus de l’administration d’agents antimicrobiens pour le traitement des patients atteints de maladies chroniques ou associées à des infections dentaires. sinusite aiguë purulente, la lévofloxacine mg qd a été comparée à l’amoxicilline-clavulanate mg / mg tid , et la sparfloxacine mg le jour puis mg qd a été comparé au céfuroxime axetil mg bid et clarithromycine mg bid Réponses cliniques à la lévofloxacine et céfuroxime axétil étaient pratiquement identiques lors de l’évaluation – jours après l’achèvement d’un traitement de jour en jour Dans une deuxième étude non comparative qui comprenait l’analyse des aspirations sinusiennes obtenues par ponction sinusale ou endoscopie nasale pour déterminer les pathogènes bactériens, une évolution similaire de la lévofloxacine éradiquée % -% de pathogènes, qui étaient principalement H influenzae n =, S pneumoniae n =, S aureus n =, un d catarrhalis n = De même, la sparfloxacine a donné des réponses cliniques pratiquement identiques à celles du céfuroxime axétil ou de la clarithromycine dans les essais en double aveugle. Les taux de réponse clinique étaient similaires dans les sous-groupes H influenzae, S pneumoniae et M catarrhalis Des études publiées sur l’utilisation de la grepafloxacine ou de la trovafloxacine pour le traitement des patients atteints de sinusite ont permis d’obtenir l’approbation de la FDA pour la lévofloxacine et la trovafloxacine, mais jusqu’à ce que les de ses risques hépatotoxiques sont résolus, la trovafloxacine ne doit pas être utilisée pour cette indication. La lévofloxacine peut donc être une alternative au céfuroxime pour le traitement de la sinusite aiguë acquise dans la communauté. Traitement curatif de la fièvre chez les patients neutropéniques Les premiers essais ont démontré que les quinolones prophylaxie pendant les périodes de neutropénie étaient efficaces prévention des bactériémies à Gram négatif, mais qu’une bactériémie streptococcique est apparue avec une fréquence accrue, en particulier chez les receveurs de greffe de moelle osseuse. Les essais initiaux des quinolones comme traitement contre la fièvre et la neutropénie n’ont connu qu’un succès limité. groupes de patients neutropéniques à faible risque qui pourraient être des candidats sûrs pour la fièvre, en raison du potentiel accru de commodité et de réduction des coûts. Les quinolones ont été des composants de tels schémas oraux utilisés dans les essais récents traitant de cette question Les chercheurs ont évalué une combinaison de la ciprofloxacine par voie orale et de l’amoxicilline-clavulanate par rapport à la ceftazidime par voie intraveineuse dans l’essai et par rapport à la ceftriaxone iv et à l’amikacine dans l’autre ; les sujets avaient de la fièvre et une neutropénie de la chimiothérapie anticancéreuse mais étaient capables de prendre des médicaments oraux et, en général, étaient considérés à faible risque en raison de l’absence d’autres maladies, de l’absence d’infection documentée et d’une durée prévue de neutropénie de & lt; Les taux de succès du traitement chez les patients recevant les schémas oraux et parentéraux étaient similaires dans les deux études, bien que le schéma oral ait été associé à une incidence inattendue plus élevée d’effets indésirables% vs%, en grande partie nausées et vomissements. un essai antérieur de ciprofloxacine plus clindamycin pour le traitement d’un groupe similaire de patients, n’a pas été vu dans ces essais Si la thérapie orale peut également être traduite sans danger en thérapie ambulatoire pour les patients à faible risque rigoureusement défini, reste cependant à déterminer les essais de faisabilité de l’ofloxacine suggèrent qu’il est possible de gérer les cas à faible risque en dehors de l’hôpital , la puissance de ces études pour détecter des différences cliniquement importantes dans les mauvais résultats évitables chez ces patients ambulatoires a été faible, comme indiqué dans un éditorial récent accompagnant les études les plus récentes

Résistance bactérienne associée à l’utilisation de quinolones

la douleur a identifié une prévalence étonnamment élevée de% -% chez les adultes et les enfants, chez qui les quinolones ne seraient probablement pas utilisées Les résultats de l’étude antérieure sur les infections urinaires causées par E coli résistant aux quinolones sont également remarquables. % des isolats de patients témoins atteints d’IU dus à E coli sensible aux fluoroquinolones étaient résistants à l’acide pipémidique, une quinolone de première génération Cette résistance, comme celle à l’acide nalidixique, est un détecteur plus sensible des mutations de résistance de première étape de ces patients témoins avaient des antécédents de traitement avec une quinolone, suggérant l’acquisition plutôt que la sélection comme source des souches initiales résistantes à l’acide pipémidique. Ces résultats, en conjonction avec des résultats antérieurs de taux élevés de colonisation de volailles E coli résistantes en Espagne [ ], soulèvent la possibilité que la contamination de l’approvisionnement alimentaire par l’E. coli résistant puisse contribuer à des taux élevés de colonisation dans les réservoirs fécaux humains. thermore, analyse des isolats sanguins résistants E coli provenant de patients atteints de cancer identifiés souches avec des niveaux élevés de résistance, nécessitant probablement de multiples mutations chromosomiques, un événement peu susceptible de se développer sans plusieurs cycles de sélection et de persistance in vivo Par conséquent, il est possible que ces Les premières souches mutantes d’E. coli peuvent avoir l’opportunité de coloniser les voies intestinales des personnes ayant ingéré des aliments contaminés d’animaux exposés aux quinolones pendant la production. ces personnes sont ensuite exposées aux quinolones pour le traitement des infections urinaires, pour la prophylaxie pendant la chimiothérapie contre le cancer, ou éventuellement pour d’autres indications, ces mutants précoces peuvent devenir le substrat à partir duquel la sélection de plusieurs mutants hautement résistants devient possible. les problèmes avec resis Les E. coli observés en Europe ne sont pas encore apparus aux États-Unis, ce qui n’a permis qu’une utilisation plus limitée des quinolones dans la production d’aliments pour animaux. Cependant, les preuves suggèrent une relation entre les taux élevés de E. coli résistants chez les humains et les animaux en Europe est circonstancielle; il sera donc important d’effectuer des études épidémiologiques semblables à celles réalisées avec des campylobacters résistants pour établir un lien entre des isolats humains et animaux résistants, ainsi que d’autres études pour établir un lien entre les E. coli résistants dans les sources animales et l’utilisation de quinolones. La résistance à la quinolone chez les pathogènes respiratoires est restée assez faible, peut-être parce que le traitement des infections des voies respiratoires est devenu un foyer d’utilisation des quinolones et probablement parce que le réservoir de certains pathogènes tels que S pneumoniae est des enfants. Utilisé couramment Des souches de S pneumoniae résistantes aux quinolones ont été signalées récemment à Hong Kong et au Canada , de même qu’une augmentation des isolats résistants chez les Canadiens âgés, de <%> à <% en Chez les enfants canadiens, on a observé une résistance chez les isolats, ce qui suggère une relation entre l'utilisation de quinolones et les L'association de la résistance aux quinolones avec la résistance à la pénicilline chez les pneumocoques est particulièrement inquiétante, car c'est pour les infections dues à des souches résistantes à la pénicilline, souvent résistantes aux multiples, que le besoin d'agents alternatifs est le plus impérieux. Pour le traitement des infections des voies respiratoires, la surveillance de la résistance émergente des agents pathogènes respiratoires deviendra de plus en plus importante. Etant donné que seule une minorité de souches de S pneumoniae aux Etats-Unis sont totalement résistantes à la pénicilline% -%, avec une maladie bénigne et de réserver les nouvelles quinolones pour les patients dont les conditions ne s'améliorent pas rapidement avec l'utilisation d'autres agents et pour les patients avec une maladie plus grave, chez qui tout retard dans la réponse initiale aurait des implications cliniques importantes. d'autres agents pour le traitement de Par conséquent, pour minimiser les risques de résistance, les quinolones doivent être considérées comme plusieurs choix possibles pour le traitement des infections bactériennes des voies respiratoires et, comme d'autres antibiotiques, ne doivent pas être utilisées pour les syndromes respiratoires susceptibles d'être L'évitement continu de l'administration systématique de quinolones aux enfants sera également probablement important pour éviter une pression de sélection particulièrement à risque dans une population de pneumocoques. Des recherches plus approfondies seront également importantes pour évaluer l'impact du choix de la quinolone ainsi que des doses et durée sur le risque de résistance