Détection de l’ARN du VIH-1 plasmatique en dessous de 50 copies / mL et risque de rebond virologique chez les patients recevant un traitement antirétroviral hautement actif

Voir le commentaire éditorial de Gandhi et Deeks, aux pages 733-5Background Plasma virus de l’immunodéficience humaine type 1 HIV-1 suppression de l’ARN & lt; 50 copies / ml est considéré comme le résultat optimal du traitement antirétroviral hautement actif HAART sensibilité, mais l’importance de la détection de l’ARN & lt; 50 copies / mL est incertainMéthodes Cette étude a étudié les résultats virologiques de 1247 patients avec LVL & lt; 50 copies / ml à un moment arbitraire pendant HAART = T0, selon si le réel, non déclaré T0VL était 40-49 copies / ml, ARN détecté & lt; 40 copies / ml ARN, ou ARN non détecté ARN, tel que mesuré par le test Abbott Real Time Prédicteurs de rebond> 50 et> 400 copies / ml sur 12 mois T0 ont été analysés avec des modèles de risques proportionnels de Cox incorporant le T0VL et des données démographiques et cliniques Les taux de rebond> 50 copies / ml étaient de 342% pour T0VL 40-49 copies / ml, 113% pour ARN et 40% pour ARN-; les taux de rebond> 400 copies / mL étaient respectivement de 130%, 38% et 12% Les rapports de risque ajustés pour le rebond> 50 copies / mL étaient de 467 intervalle de confiance à 95%, 291-747; P & lt; 0001 et 197 125-311; P & lt; 0001 avec T0VL 40-49 copies / mL et ARN, respectivement, par rapport à l’ARN-, et 691 290-1647; P & lt; 0001 et 288 124-669; P & lt; 0001, respectivement, pour le rebond> 400 copies / mL L’association était indépendante des niveaux d’adhérence Conclusions chez les patients traités suivis par RealTime, une VL de 40-49 copies / mL et, dans une moindre mesure, une détection de l’ARN & lt; 40 copies / mL prédire le rebond> 50 et> 400 copies / ml indépendamment des autres déterminants reconnus L’objectif de la multithérapie antirétrovirale peut nécessiter une révision à une valeur inférieure à 50 copies / ml

Les lignes directrices recommandent traditionnellement une suppression prolongée de la charge virale et 50 copies / mL comme résultat optimal du traitement antirétroviral hautement actif HAART [1] Des recommandations récentes recommandent la suppression en dessous de la limite de détection des tests commerciaux [2, 3]. seuil d’échec virologique à 200 copies / mL [3] Bien que le niveau cible de suppression ait été initialement défini par les propriétés techniques du test, des essais cliniques et des études observationnelles ont montré que le maintien d’un VL & lt; 50 copies / mL prédit Succès virologiques et avantages immunologiques et cliniques [4-6] Chez de nombreux patients traités, l’ARN du VIH-1 du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 reste détectable dans le plasma sous la limite de 50 copies / mL, établissant une virémie résiduelle 3-10 copies / mL et ne répond pas à l’intensification HAART [7-14] Ces dernières années, de nouveaux tests commerciaux ont été introduits basés sur la polymérase en temps réel. réaction en chaîne qui a une limite inférieure de quantification de 20 ou 40 copies / mL et peut également signaler la détection d’ARN qualitative en dessous de ces seuils [15] Bien que les tests soient maintenant entrés en routine, la signification clinique de la détection d’ARN est de 50 copies / ml pendant le traitement antirétroviral est inconnu En particulier, on ne sait pas si les valeurs VL qui se situent entre le plateau proposé de virémie résiduelle et le seuil de 50 copies / ml doivent être considérées comme une indication que la puissance et la tolérabilité du régime, adhérence, résistance aux médicaments et pharmacocinétique devrait être revue Notre centre a introduit le test RealTime HIV-1 VL Abbott Molecular, Maidenhead, Royaume-Uni en 2006 Le test quantifie la charge virale sur la plage de 40-10 000 000 copies / ml 1 mL d’entrée et signale la détection qualitative de l’ARN. 40 copies / mL Le fabricant indique la détection de 30, 20 et 10 copies d’ARN / mL dans 96%, 88% et 68% des cas, respectivement. Suite à l’introduction du test dans notre laboratoire, VL le Les résultats réels n’ont pas été divulgués au médecin traitant Ici, nous avons étudié les résultats virologiques des patients traités présentant une VL <50 copies / 50 copies / ml. / mL à un moment choisi arbitrairement pendant HAART = T0 selon que le résultat T0VL réel, non déclaré, 40-49 copies / mL, l'ARN détecté & lt; 40 copies / mL, ou l'ARN non détecté

Méthodes

Population étudiée

De juin à septembre 2008, la base de données de laboratoire a été recherchée chez des patients traités avec 40 à 49 copies / mL, avec détection d’ARN et 40 copies / mL d’ARN, ou avec ARN non détecté ARN- Les patients ont été recrutés consécutivement, indépendamment de la ligne et la durée du traitement, jusqu’à ce que le nombre d’observations estimées nécessaires pour alimenter l’étude sur la base des données pilotes ait été atteint. Sur la base de ce résultat T0VL, les patients sélectionnés ont eu au moins 12 mois de suivi après T0 pour évaluer leur risque de rebond 50 et 400 copies / ml Les patients qui ont modifié leur traitement en raison de la toxicité ont été retenus dans l’analyse. Au cours du suivi, les patients ont été soumis à la même surveillance à des intervalles de 12 à 16 semaines. sous-analyse, les résultats VL obtenus à T0 ont été comparés à ceux obtenus lors de la mesure VL subséquente appelée T1 pour analyser l’effet de la virémie confirmée sur les résultats virologiques, car les recommandations recommandent que la suppression VL & lt; 50 copi es / mL devrait être atteint dans les 16-24 semaines après le début de la multithérapie [1], nous avons également déterminé le délai de suppression de la LV & lt; 50 copies / mL, & lt; 40 copies / mL, et ARN – dans un sous-groupe de patients La plupart des patients recevaient des soins au Royal Free Hospital RFH, et pour ces patients, les données démographiques et cliniques provenaient de la base de données clinique. Les patients restants recevaient des soins dans d’autres centres, et pour ces patients, seule la durée de Suppression VL & lt; 50 copies / mL avant T0 était disponible

Évaluation de l’adhérence et des niveaux de médicaments plasmatiques

Pour les patients RFH, l’observance a été estimée à T0 sur la base de la proportion de jours couverts par les prescriptions pharmaceutiques pour au moins 3 médicaments au cours des 6 mois précédents, comme décrit ailleurs [16, 17]. des concentrations plasmatiques d’Efavirenz ont été mesurées dans des échantillons T0VL stockés par chromatographie liquide à haute performance

Test de résistance

Chez les patients ayant connu un rebond de 400 copies / mL, des échantillons de plasma stockés ont été récupérés pour des tests de résistance, comme décrit ailleurs [18] Les mutations majeures associées à la résistance ont été analysées selon la liste des mutations International AIDS Society.

Analyses statistiques

Pour les analyses principales, les patients ont été assignés à 3 groupes selon les T0VL 40-49 copies / mL, ARN ou ARN- Les caractéristiques des 3 groupes à T0 ont été comparées en utilisant le test de Kruskal-Wallis pour les résultats continus et χ2 ou Fisher tests exacts pour les résultats catégoriquesTous les patients ont été suivis à partir de T0 pendant au moins 12 mois, avec un suivi censuré à 18 mois Rebond pendant le suivi a été défini principalement soit 2 mesures VL consécutives & gt; 50 copies / mL ou un seul VL & gt 50 copies / mL si c’était la dernière définition disponible ou la définition équivalente avec un seuil de 400 copies / mL La date de la première de ces deux mesures consécutives de LV> 50 ou> 400 copies / mL a été définie comme la date de rebond, et les changements de traitement ont été ignorés Dans les analyses de sensibilité, rebond a également été défini comme un seul VL & gt; 50 copies / mL sans l’exigence de confirmation Enfin, une définition modifiée de rebond a été considérée dans la population RFH c VL séquentielle> 400 copies / mL, 2 une seule VL> 400 copies / mL si c’était la dernière mesure disponible, ou 3 une seule VL> 400 copies / mL suivies d’un changement de traitement avant la prochaine mesure VL Différences dans le temps pour Les facteurs associés au rebond ont été identifiés dans les modèles à risques proportionnels de Cox. D’abord, l’estimation a été calculée pour tous les patients disponibles et ajustée pour la durée pendant laquelle l’individu avait maintenu un VL & lt. 50 copies / mL avant T0 Dans la population RFH, l’estimation a été ajustée pour toutes les variables disponibles Les valeurs P globales ont été calculées en utilisant la variation de déviance en comparant les modèles imbriqués Dans une subanalyse, le modèle de risques proportionnels de Cox a été ajusté en combinant T0VL et T1VL mesures, et l’analyse des facteurs associés à rebond> 400 copies / mL a été répété, y compris le statut T0 / T1 comme une variable Parce que nous étions intéressés par la valeur prédictive d’une confirmation T0VL détectable, le statut T0 / T1 a été classé en 3 groupes: ARN- à T0, ARN 40-49 copies / mL ou ARN à T0 et ARN- à T1, et ARN 40-49 copies / mL ou ARN à T0 et tout ARN détecté <400 copies / ml aux taux de T1Efavirenz selon le groupe T0VL a été comparé par le test de Mann-Whitney; La proportion de patients ayant des niveaux supérieurs ou inférieurs au seuil thérapeutique de 1000 ng / mL a été comparée par le test χ2. Les taux d'éfavirenz n'ont pas été incorporés dans les modèles de risques proportionnels de Cox qui étudient les facteurs associés au rebond dû au faible nombre d'observations. la prévalence des RAM au moment du rebond> 400 copies / ml dans le groupe T0VL différent a été comparée par le test exact de Fisher. Les analyses ont été effectuées en utilisant SAS version 92 SAS Institute Inc, Cary, NC; Les valeurs P étaient bilatérales, et P & lt; 05 a été considéré comme statistiquement significatif

RÉSULTATS

Population étudiée

La population comprenait 1247 patients avec T0VL 40-49 copies / mL n = 240; 192%, ARN n = 507; 407%, ou ARN- n = 500; 401%; Tableau 1 Dans l’ensemble, 891 patients sur 1247 715% étaient issus du RFH et disposaient de données démographiques et cliniques, y compris des estimations d’adhérence. Il y avait plusieurs différences dans les caractéristiques de la population étudiée à T0. 50 copies / mL avant T0, une charge virale pré-HAART légèrement plus faible et des numérations cellulaires de lymphocytes CD4 plus élevées, et étaient plus susceptibles d’appartenir à l’ethnie blanche et à un traitement par INNTI à base d’inhibiteur de la transcriptase inverse non nucléosidique. VL & lt; 50 copies / ml, & lt; 40 copies / ml ou RNA-, nous avons effectué une analyse rétrospective parmi 78 patients qui ont commencé ténofovir / emtricitabine de première ligne plus éfavirenz n = 38 ou lopinavir boosté au ritonavir n = 40 l’intervalle de confiance médian à 95% [IC] pour la suppression <50 copies / mL, <40 copies / mL, et pour l'ARN - était de 41 33-51, 44 37-54 et 62 54-72 mois, respectivement. pas de différence significative entre les 2 régimes de traitement dans le temps à l'ARN - P = 93

Tableau 1Caractéristiques de la population à l’entrée dans l’étude, définie comme étant le temps zéro T0VLa Caractéristiques 40-49 ARN ARN- P Population entière, non 240 507 500 ans de VL <50 copies / mL pré-T0 02 00-06 13 04-28 28 12-45 & lt; 0001 Mois de suivi post-T0 14 1-33 14 2-21 14 4-17 69 Nombre de mesures VL post-T0 4 1-13 4 1-13 4 1-11 & 0001 RFH patients, Nob 164 352 375 Années de VL <50 copies / ml avant T0, IQR médian 02 00-10 19 05-32 32 19-47 <1 0001 Mois de suivi post-T0, IQR médian 14 12- 31 14 12-21 14 4-17 12 Nombre de mesures VL post-T0, médiane IQR 5 1-13 4 1-13 4 1-11 & 0001 Pré-HAART VL, log10 copies / mL, médiane IQR 53 47- 58 51 46-56 50 45-56 04 Années de HAART, médiane de l'IQR 29 11-79 58 24-98 69 41-101 & lt; 0001 Nombre de cellules CD4, cellules / mm3, médiane IQR 405 268-559 564 413-725 581 419-794 & lt; 0001 Âge, années, médiane IQR 40 34-44 43 38-48 43 38-48 & lt; 0001 Homme, Non% 112 683 267 759 284 757 14 Origine ethnique, No% Blanc 79 482 233 662 253 675 0006 Noir 67 409 95 270 98 261 Autre 18 110 24 68 24 64 Groupe de risque, Non% MSM 75 457 212 602 219 584 0001 Hétérosexuel 86 524 116 330 131 349 Autre 3 18 24 68 25 67 HAART régime, n °% NRTI INNTI 26 159 95 270 147 392 & lt; 0001 NRTI IP / r 114 695 196 557 165 440 NRTI PI 1 06 10 28 6 16 INTI seulement 3 18 16 46 11 29 Otherc 20 122 35 99 46 123 Adhésion Pourcentage d'ordonnances réapprovisionnées Indisponible 42 256 38 108 20 53 & l 0001 ≤60% 27 165 47 134 40 107> 60 à ≤80 20 122 46 130 41 109> 80 à ≤95 35 213 76 216 95 253 95 à ≤999 11 67 53 151 63 168 100 29 177 92 261 116 309 T0VLa Caractéristiques 40-49 ARN ARN- P Population totale, n ° 240 507 500 Années de VL <50 copies / ml pré-T0 02 00-06 13 04 -28 28 12-45 & lt; 0001 Mois de suivi post-T0 14 1-33 14 2-21 14 4-17 69 Nombre de mesures VL post-T0 4 1-13 4 1-13 4 1-11 & lt 0001 patients RFH, Nob 164 352 375 ans de VL <50 copies / ml pré-T0, médiane IQR 02 00-10 19 05-32 32 19-47 <0001> Mois de suivi post-T0, IQR médian 14 12-31 14 12-21 14 4 -17 12 Nombre de mesures VL post-T0, médiane IQR 5 1-13 4 1-13 4 1-11 & lt; 0001 Pre-HAART VL, log10 copies / mL, médiane IQR 53 47-58 51 46-56 50 45 -56 04 ans de HAART, médiane de l’IQR 29 11-79 58 24-98 69 41-101 & 0001 Nombre de cellules CD4, cellules / mm3, médiane IQR 405 268-559 564 413-725 581 419-794 & lt; 0001 Age , années, médiane IQR 40 34-44 43 38-48 43 38-48 & lt; 0001 Homme, Non% 112 683 267 759 284 757 14 Origine ethnique, No% Blanc 79 482 233 662 253 675 0006 Noir 67 409 95 270 98 261 Autre 18 110 24 68 24 64 Groupe de risque, Non% HSH 75 457 212 602 219 584 0001 Hétérosexuel 86 524 116 330 131 349 Autre 3 18 24 68 25 67 Traitement HAART, No% INTI INNTI 26 159 95 270 147 392 & lt; 0001 NRTI IP / r 114 695 196 557 165 440 NRTI PI 1 06 10 28 6 16 INTI seulement 3 18 16 46 11 29 Otherc 20 122 35 99 46 123 Adhésion% reconditionné prescription non disponible 42 256 38 108 20 53 & l 0001 ≤60% 27 165 47 134 40 107> 60 à ≤80 20 122 46 130 41 109> 80 à ≤95 35 213 76 216 95 253> 95 à ≤999 11 67 53 151 63 168 100 29 177 92 261 116 309 Abréviations: HAART, traitement antirétroviral hautement actif; IQR, intervalle interquartile; HSH, hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes; NRTI, inhibiteur nucléosidique / nucléotidique de la transcriptase inverse; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; PI, inhibiteur de protease non amplifié; PI / r, inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir; RFH, Royal Free Hospital; T0, temps zéro point de temps arbitrairement sélectionné pendant HAART; VL, charge virale: première mesure de la charge virale avant le début du suivi, prise à un point temporel arbitraire pendant la multithérapie antirétrovirale et regroupée en 40-49 copies / ml 40-49, ARN détecté & lt; 40 copies / ml d’ARN, et ARN non détecté Patients ARN-bRFH: individus ayant des données démographiques et cliniques du Royal Free HospitalcLes antirétroviraux les plus couramment prescrits comprenaient le ténofovir 659%, 619% et 587% dans les groupes T0VL 40-49 copies / mL, ARN et ARN- , respectivement, l’emtricitabine 439%, 426%, 427%, la lamivudine 348%, 347%, 373% et l’abacavir 256%, 321%, 296% pour les NRTI; l’éfavirenz 165%, 196%, 280% pour les INNTI; et le lopinavir potentialisé par le ritonavir 488%, 395%, 304%, le saquinavir 201%, 148%, 181% et l’atazanavir 171%, 151%, 165% pour les IP Autres régimes: INTI INNTI PI / rn = 7, 12, et 15 dans les 3 groupes T0VL, respectivement, et d’autres combinaisons PI / r n = 13, 23 et 31dAdhérence a été estimée sur la base de la proportion de jours couverts par les données de pharmacie de renouvellement des médicaments pour au moins 3 médicaments dans le les 6 mois précédentsVue en grand

Rebond après T0

Le temps de rebondissement selon le T0VL et chacune des 4 définitions de rebond est montré dans la Figure 1 Dans les analyses primaires, 211 patients ont eu une mesure confirmée ou la dernière disponible; n = 56 rebond> 50 copies / mL, et 80 patients ont eu une mesure confirmée ou la dernière mesure disponible; n = 21 rebonds & 400 copies / mL Les taux de rebond variaient significativement selon le T0VL Après 12 mois, les estimations de Kaplan-Meier de la probabilité de 95% de rebond confirmé ou dernier disponible et de 50 copies / mL étaient de 342% 281% -403%, 113% 85% -140%, et 40% 23% -57% pour les groupes T0VL 40-49 copies / ml, ARN et ARN-, respectivement P & lt; 0001 pour tous Les estimations pour le seuil> 400 copies / mL étaient de 13% 86% -173%, 38% 21% -54% et 12% 02% -22% pour les groupes T0VL 40-49 copies / mL, ARN et ARN-, respectivement P & lt; 0001 pour tous

Figure 1View largeDownload slideTime à rebond virologique en fonction de la charge virale T0 VL et 4 définitions A-D de rebond A, charge virale unique> 50 copies / mL B, confirmé ou dernière charge virale disponible> 50 copies / mL C, confirmé ou dernière charge virale disponible> 400 copies / mL D, charge virale confirmée ou dernière disponible> 400 copies / mL ou charge virale unique> 400 copies / mL suivie d’un changement de traitement Population entière A-C; Population de l’hôpital Royal Free D P & lt; 0001 pour toutes les analyses log rank testAbbreviation: T0, temps zéro moment arbitrairement choisi au cours de la thérapie antirétrovirale hautement activeFigure 1Voir grandDownload slideTime au rebond virologique selon la charge virale T0 VL et 4 définitions A-D du rebond A, Charge virale unique & gt; 50 copies / mL B, confirmation ou dernière charge virale disponible> 50 copies / mL C, charge virale confirmée ou dernière disponible> 400 copies / mL D, charge virale confirmée ou dernière disponible> 400 copies / mL ou charge virale unique & gt 400 copies / ml suivies d’un changement de traitement Population entière A-C; Population de l’hôpital Royal Free D P & lt; 0001 pour toutes les analyses log rank testAbbreviation: T0, temps zéro arbitrairement choisi point au cours de la thérapie antirétrovirale hautement active

Prédicteurs de rebond

Dans l’analyse univariable, les prédicteurs de rebond confirmé ou dernier disponible> 50 copies / ml dans la population totale comprenaient le groupe T0VL et la longueur de suppression <50 copies / ml avant T0; prédicteurs supplémentaires identifiés dans la population RFH étaient le temps depuis le début HAART, le nombre de cellules CD4 et le régime HAART à T0, l'âge, l'origine ethnique, le groupe à risque, et les niveaux d'adhérence Tableau 2 Dans l'analyse multivariée, le groupe T0VL et la longueur de suppression & lt; Tableau 2: Dans l'ensemble, le rebond> 50 copies / mL était le moins probable chez les patients ayant l’ARN T0VL -, ceux avec une durée de suppression plus longue. <50 copies / mL avant T0, et celles recevant HAART à base d'INNTI Les observations étaient similaires dans l'analyse du rebond confirmé ou dernier disponible> 400 copies / mL, montrant que le groupe T0VL et la longueur de la suppression VL & lt; 50 copies / mL avant T0 étaient de forts prédicteurs indépendants du rebond. Tableau 3

Tableau 2Cox Dangers proportionnels Analyses de régression des prédicteurs de rebond virologique confirmé ou dernier disponible 50 copies / mL Résultats univariés Résultats multivariés Population entière HR 95% CI P HR 95% CI P T0VL groupe & lt; 0001 & lt; 0001 40-49 776 523 -1153 467 291-747 ARN 247 164-370 197 125-311 -ARN- 100 … 100 … Longueur VL & lt; 50 copies / mL pré-T0, par an plus long 062 055-070 074 065-083 Patients RFH T0VL groupe 40 -49 877 537-1432 & lt; 0001 468 240-912 & lt; 0001 ARN 261 157-433 233 126-431 ARN- 100 … 100 … Longueur VL & lt; 50 copies / mL pré-T0, par an plus long 064 056-072 & lt; 0001 079 069-091 00 05 Pré-HAART VL, pour 1 log10 copies / mL plus élevé 113 089-143 32 104 080-133 79 Temps écoulé depuis le début de la multithérapie, par an plus longtemps 094 090-098 003 106 099-115 10 Nombre de CD4, pour 100 cellules / mm3 plus haut 082 077-089 & lt; 0001 092 084-100 06 Âge, pour 10 ans et plus 070 057-086 0005 080 061-104 09 Sexe Masculin 069 049-099 05 081 045-145 47 Féminin 100 … 100 … Ethnicité Blanc 100 … & lt ; 0001 100 … 11 Noir 231 162-328 191 100-363 Autre 209 119-366 150 075-298 Groupe de risque HSH 100 … 02 100 … 36 Hétérosexuel 166 118-234 083 041-170 Autre 129 062-268 170 063-464Régime HAART NNRTI 027 016-045 & lt; 0001 040 021-077 002 Autre 075 047-119 140 079-248 Basé sur PI 100 … 100 … Adhérence% prescriptions remplies indisponibles 140 089-221 0008 059 032-110 23 ≤95 % 100 … 100 …> 95% 056 038-083 087 054-139 Résultats univariés Résultats multivariés Population entière HR 95% CI P HR 95% CI P T0VL groupe & lt; 0001 & lt; 0001 40-49 776 523-1153 467 291 -747 ARN 247 164-370 197 125-311 -ARN- 100 … 100 … Longueur VL <50 copies / mL pré-T0, par an plus long 062 055-070 074 065-083 Patients RFH T Groupe 0VL 40-49 877 537-1432 & lt; 0001 468 240-912 & lt; 0001 ARN 261 157-433 233 126-431 ARN- 100 ... 100 ... Longueur VL & lt; 50 copies / ml avant T0, par an plus long 064 056-072 & lt; 0001 079 069-091 0005 Pré-HAART VL, par 1 log10 copies / mL plus élevé 113 089-143 32 104 080-133 79 Temps écoulé depuis le début de la multithérapie, par année plus longue 094 090-098 003 106 099-115 10 Nombre de CD4, par 100 cellules / mm3 plus élevé 082 077-089 & lt; 0001 092 084-100 06 Âge, pour 10 ans d'âge 070 057-086 0005 080 061-104 09 Sexe Masculin 069 049-099 05 081 045-145 47 Femme 100 ... 100 ... Ethnicité Blanc 100 ... & lt; 0001 100 ... 11 Noir 231 162-328 191 100-363 Autre 209 119-366 150 075-298 Groupe de risque HSH 100 ... 02 100 ... 36 Hétérosexuel 166 118-234 083 041-170 Autre 129 062-268 170 063-464 Traitement HAART NNRTI 027 016-045 & lt; 0001 040 021-077 002 Autre 075 047-119 140 079-248 Basé sur PI 100 ... 100 ... Adhérence% prescriptions remplies indisponibles 140 089-221 0008 059 032-110 23 ≤95% 100 ... 100 ... > 95% 056 038-083 087 054-139 Abréviations: IC, intervalle de confiance; HAART, thérapie antirétrovirale hautement active; HR, hazard ratio; HSH, hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; PI, inhibiteur de protéase; RFH, Royal Free Hospital; T0, temps zéro point de temps arbitrairement sélectionné pendant HAART; VL, charge viraleView Large

Tableau 3Cox Dangers proportionnels Analyses de régression des prédicteurs de rebond virologique confirmé ou dernier disponible / 400 copies / mL Résultats univariés Résultats multivariés Population entière HR 95% CI P HR 95% IC P T0VL groupe 40-49 864 430-1735 & lt; 0001 691 290-1647 & lt; 0001 ARN 301 148-615 288 124-669 ARN- 100 … 100 … Longueur VL & lt; 50 copies / mL pré-T0, par an plus long 067 056-080 & lt; 0001 082 069-097 02 patients RFH Groupe T0VL 40-49 1392 539-3594 & lt; 0001 1071 330-3481 & lt; 0001 ARN 416 156-1110 378 123-1159 ARN- 100 … 100 … Longueur VL & lt; 50 copies / ml avant T0, par an plus long 070 058-084 & lt; 0001 088 072-106 15 Pré-HAART V L, pour 1 log10 copies / mL supérieur 079 059-106 13 074 052-105 10 Temps écoulé depuis le début de la multithérapie, par an plus longtemps 095 089-101 10 114 102-127 03 Nombre de cellules CD4, par 100 cellules / mm3 plus élevé 088 079- 099 02 100 087-115 97 Âge, pour 10 ans plus âgé 072 052-100 05 107 071-162 74 Sexe Masculin 069 039-121 21 149 065-338 35 Femme 100 .. glycémie. 100 … Ethnicité Blanc 100 … 002 100 … 17 Noir 273 157-477 240 091-636 Autre 190 072-500 185 059-583 Groupe de risque MSM 100 … 03 100 … 63 Hétéro 207 119-361 136 048-385 Autre 186 064-541 207 050-860 Traitement HAART NNRTI 032 014 -071 007 046 017-123 23 Autre 080 039-166 099 040-246 Basé sur PI 100 … 100 … Adhérence% prescriptions remplies indisponibles 132 065-268 009 099 039-247 99 ≤95% 100 … 100 …> 95% 043 022-083 096 045-207 Résultats univariés Résultats multivariés Population entière HR 95% CI P HR 95% IC P T0VL groupe 40-49 864 430-1735 & lt; 0001 691 290-1647 & lt; 0001 ARN 301 148-615 288 124 -669 ARN- 100 … 100 … Longueur VL & lt; 50 copies / mL avant T0, par an plus long 067 056-080 & lt; 0001 082 069-097 02 Patients RFH Groupe T0VL 40-49 1392 539-3594 & lt; 0001 1071 330-3481 & lt; 0001 ARN 416 156-1110 378 123-1159 ARN- 100 … 100 … Longueur VL & lt; 50 copies / mL avant T0, par an plus long 070 058-084 & lt; 0001 088 072-106 15 Pre-HAART VL, pour 1 log10 copies / mL plus élevé 079 059-106 13 074 052-105 10 Temps écoulé depuis le début de la multithérapie, par année plus longtemps 095 089-101 10 114 102-127 03 Nombre de cellules CD4, par 100 cellules / mm3 plus élevé 088 079-099 02 100 087- 115 97 Âge, pour 10 ans plus vieux 072 052-100 05 107 071-162 74 Sexe Masculin 069 039-121 21 149 065-338 35 Femme 100 … 100 … Ethnicité Blanc 100 … 002 100 … 17 Noir 273 157-477 240 091 -636 Autres 190 072-500 185 059-583 Groupe de risque MSM 100 … 03 100 … 63 Hétéro 207 119-361 136 048-385 Autre 186 064-541 207 050-860 Traitement HAART NNRTI 032 014-071 007 046 017-123 23 Autre 080 039-166 099 040-246 IP à base 100 … 100 … Adhérence% prescriptions remplies Indisponible 132 065-268 009 099 039-247 99 ≤95% 100 … 100 …> 95% 043 022-083 096 045-207 Abréviations: IC, intervalle de confiance; HAART, thérapie antirétrovirale hautement active; HR, hazard ratio; HSH, hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; PI, inhibiteur de protéase; RFH, Royal Free Hospital; T0, temps zéro point de temps arbitrairement sélectionné pendant HAART; VL, charge virale ViewDans une sous-analyse, nous avons analysé la mesure VL obtenue au point suivant après T0, appelée T1VL. Elle a suivi T0 d’une plage médiane de 12 8-17 semaines, 15 12-19 semaines et 16 12- 18 semaines pour les groupes T0VL 40-49 copies / mL, ARN et ARN-, respectivement Dans le modèle de risques proportionnels de Cox, par rapport aux patients avec ARN- à T0 n = 485, les rapports de risque ajustés HRs; IC à 95% pour le rebond confirmé ou le dernier rebond disponible> 400 copies / mL étaient 152 037-622 pour l’ARN 40-49 copies / mL ou ARN à T0 et ARN- à T1 n = 335, et 1042 336-3233 pour l’ARN 40- 49 copies / mL ou ARN à T0 et n’importe quelle détection d’ARN <400 copies / mL à T1 n = 180 P & lt; 0001 Tableau 4 Les résultats étaient cohérents lors de l'analyse de la population RFH seule les données non montrées

Tableau 4Cox Modèle de risques proportionnels étudiant l’effet de la virémie confirmée sur le risque de rebond de la charge virale & gt; 400 copies / mL VL multivariable univariable à T0 et T1 HR IC 95% P HR IC 95% P ARN T0VL- 1 … & lt; 001 1 … & lt; 0001 TOVL 40-49 copies / mL ou ARN RNAT1VL- 180 055-592 152 037-622 TOVL 40-49 copies / mL ou RNAT1VL, tout ARN détecté & lt; 400 copies / mL 1339 523-3423 1042 336-3233 Univariable Multivarablea VL à T0 et T1 HR IC 95% P HR 95% CI P T0VL ARN-1 … & lt; 001 1 … & lt; 0001 TOVL 40-49 copies / mL ou RNAT1VL ARN- 180 055-592 152 037-622 TOVL 40-49 copies / mL ou RNAT1VL, tout ARN détecté <400 copies / mL 1339 523-3423 1042 336-3233 aAjusté pour les variables indiquées dans le tableau 3Abbres: IC, intervalle de confiance; HR, hazard ratio; T0, temps zéro point de temps arbitrairement sélectionné pendant HAART; T1, résultats obtenus lors de la mesure VL suivante; VL, charge viraleView LargeNext, nous avons étudié les taux plasmatiques de T0 efavirenz chez 186 patients atteints de RFH recevant un traitement HAART à base d'éfavirenz, comprenant 90 patients avec T0VL soit 40-49 copies / mL ou ARN et 96 patients avec ARN- Nous avons limité l'analyse aux patients sous éfavirenz en raison de sa pharmacocinétique stable et de son administration au coucher Dans les 2 groupes, les niveaux médians d'éfavirenz à T0 étaient de 1484 ng / mL intervalle interquartile [IQR], 1054-2272 ng / mL et 1593 ng / mL IQR, 1047-2323 ng / mL, respectivement P = 48; les niveaux étaient supérieurs au seuil recommandé de 1000 ng / mL chez 70 des 90 778% et 74 des 96 771% des patients, respectivement P = 100; Figure 2 Les niveaux médians par groupe T0VL étaient 1666 ng / mL IQR, 1278-2449 ng / mL pour 40-49 copies / mL, 1339 ng / mL IQR, 984-2041 ng / mL pour l'ARN, et 1593 ng / mL 1047 -2323 ng / mL pour l'ARN-P = 11; Kruskal-Wallis test

Figure 2View largeTélécharger la lame Concentration plasmatique d’éfavirenz à T0 chez les patients recevant un traitement antirétroviral hautement actif à base d’efavirenz. Les lignes HAART indiquent des valeurs médianes. Abréviations: T0, temps zéro temps arbitrairement sélectionné pendant HAART, VL, charge virale Figure 2Voir grandTélécharger la concentration plasmatique d’éfavirenz à T0 chez les patients recevant l’éfavirenz thérapie antirétrovirale hautement active à base de HAART Les lignes indiquent les valeurs médianesAbbreviations: T0, temps zéro point de temps arbitrairement sélectionné pendant HAART, VL, charge virale

Résistance aux médicaments au rebond

Les échantillons de plasma stockés ont été prélevés chez 68 des 80 patients avec un rebond de 400 copies / mL pour les tests de résistance au rebond. L’intervalle médian entre la première mesure VL & gt; 400 copies / mL et le test de résistance était 55 semaines IQR, 2-85 semaines Parmi 63 résultats de test, les proportions montrant ≥ 1 RAM majeure étaient 12 sur 35 343%, 9 sur 21 429% et 2 sur 7 286% avec les groupes T0VL 40-49 copies / mL, ARN, et ARN-, respectivement P = 75 La répartition par classe de médicaments était les inhibiteurs nucléosidiques / nucléotidiques de la transcriptase inverse NRTI, 18 sur 23 783%; INNTI, 10 sur 23 435%; et inhibiteurs de la protéase, 5 sur 23 217% Dans l’ensemble, 17 des 23 7390% des patients avaient ≥ 1 RAM affectant les médicaments pris au moment du rebond

DISCUSSION

un seuil de virémie <50 copies / mL qui indique une réplication continue du virus Nos données sont cohérentes avec ce point de vue, et bien qu'elles ne définissent pas précisément un seuil, la pertinence observée de la détection de l'ARN> 40 copies / mL suggère que le seuil peut être même inférieur à 40 copies / mLLess que la moitié des patients qui ont connu un rebond> 400 copies / mL ont montré des RAM, ce qui suggère une mauvaise adhérence en tant que principal facteur de rebond. Des études antérieures ont montré une association entre VL> 400 copies / mL pendant HAART et mortalité [25] Mesurer l’adhérence est complexe, et toutes les méthodologies ont des lacunes Nous avons précédemment validé une mesure d’adhérence basée sur les dossiers de prescription de pharmacie [16, 17] le calcul de la proportion de jours couverts par une prescription est un moyen simple d’estimer l’observance et de prédire l’échec virologique. Dans cette étude, l’adhésion n’était pas associée Nous avons également mesuré les concentrations plasmatiques de l’éfavirenz dans l’échantillon de T0VL comme indicateur possible de l’observance. Nous n’avons détecté aucune différence significative dans les niveaux de médicament entre les groupes. Il convient de noter que, compte tenu de la rétrospective nature de l’étude, le moment de la dernière dose HAART par rapport à la collecte de l’échantillon T0VL n’était pas disponible Les niveaux d’éfavirenz, cependant, ne devraient pas fluctuer considérablement Nous avons constaté qu’une seule mesure VL avait une forte valeur prédictive de rebond. , il est recommandé qu’un résultat VL détectable au cours de HAART soit confirmé dans un échantillon ultérieur avant de prendre des décisions de gestion [1] Dans cette étude, le risque de rebond était associé à la détection d’ARN confirmée dans la mesure subséquente de VL. noté que le prochain test VL disponible a été effectué environ 12-16 semaines après T0, alors que la confirmation rapide de la virémie i s recherchent généralement dans la pratique clinique d’autres études sont nécessaires pour déterminer la pertinence de la recherche de confirmation immédiateNotre analyse inclus les patients indépendamment de la durée du traitement et a été ajustée pour ce facteur plus longue durée de suppression & lt; 50 copies / mL avant T0 a été associée à un risque réduit de rebond, en ligne avec les rapports précédents [26-28] Pour appliquer nos résultats à la pratique clinique, il faut prendre en compte que les temps médians aux niveaux d’ARN & lt; 50 copies / mL, & lt; 40 copies / mL, et à l’ARN – ont été de 41, 44 et 62 mois, respectivement Ceci n’enlève rien à la forte valeur prédictive indépendante du T0VL pour le risque de rebond virologique Bien que nous n’ayons pas observé de différences significatives entre l’éfavirenz et le lopinavir / ritonavir patients, cette analyse doit être répétée avec un ensemble de données plus important, de préférence dans une étude randomisée. La composition du régime semble jouer un rôle important dans le résultat T0VL. Le risque subséquent de rebond Les patients sous régime INNTI étaient plus fréquents dans le groupe ARN et présentaient un risque moindre de rebond. On a déjà observé que, comparativement aux patients recevant d’autres schémas thérapeutiques, les patients recevant des multithérapies à base d’INNTI étaient moins susceptibles de connaître une virémie comprise entre 50 et 400 copies / mL la première année après avoir atteint 50 copies / mL, et moins susceptibles de rebondir de 400 copies / mL [5] D’autres ont signalé un risque moindre de virémie faible Ces observations peuvent refléter différents profils de tolérabilité, qui peuvent influencer l’observance, et différentes propriétés pharmacocinétiques, qui peuvent influencer la pénétration dans les sites «sanctuaires» et modifier les conséquences d’une adhérence incomplète chez les patients traités par NNRTI. En outre, étant donné que les régimes à base d’INNTI sont le traitement de première intention recommandé au Royaume-Uni, les patients traités par ces schémas étaient moins expérimentés Les études contrôlées sont nécessaires pour confirmer les résultatsNotre étude a des limites Les données démographiques et cliniques, y compris les estimations d’adhérence et les niveaux de médicaments, étaient disponibles pour un sous-groupe de patients, bien que ce soit un et sous-ensemble bien défini Nous avons été incapables d’effectuer d’autres tests pour identifier un niveau de virémie en deçà duquel le risque de rebond virologique n’était plus apparent. Nous avons également été incapables d’évaluer les performances d’autres tests VL commerciaux et nous devons éviter toute extrapolation sans critique. Cependant, notre étude démontre que chez les patients traités avec le test RealTime, une VL <50 mais <40> copies / mL et, dans une moindre mesure, une détection qualitative de l’ARN> 40 copies / mL, indiquent que l’efficacité du traitement doit être examinée. D’autres études, y compris éventuellement un essai contrôlé, sont nécessaires pour soutenir ces recommandations

Remarques

Contributions d’auteur

T D a collecté les données, effectué l’analyse et contribué à la rédaction du manuscrit; C S a effectué l’analyse statistique; P V a ​​contribué à la collecte des données et à l’analyse de la résistance; V C a effectué les estimations d’adhérence; Un O a effectué l’étude de pharmacologie et a contribué à l’analyse; M J a contribué à la collecte de données; Un P a contribué à la conception et à l’analyse globales de l’étude; A M G a conçu l’étude, a contribué à la collecte et à l’analyse des données et a rédigé le projet manuscritAudit approuvé par le Royal Free Hospital Ethics Committee

Aide financière

Ce travail a été soutenu par le NHS Trust Royal Hampstead National Health Service, qui a contribué au financement de la performance des tests de résistance R & D fonds 07889; et par NEAT European AIDS Treatment Network, qui a contribué à l’analyse de la concentration de médicaments plasmatiques

Conflits d’intérêts potentiels

Tous les auteurs: Aucun conflit rapporté Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués