Défis dans la conception et la conduite des essais cliniques pour la pneumonie acquise en milieu hospitalier et la pneumonie sous ventilation assistée: une perspective de l’industrie

La pneumonie extra-hospitalière et la pneumonie sous ventilation assistée sont associées à des taux élevés de morbidité et de mortalité et sont souvent causées par des pathogènes pharmacorésistants. Les essais de nouveaux agents potentiels pour traiter ces infections graves sont compliqués par divers facteurs associés à leur conception et à leur comportement. Équilibrer la rigueur scientifique et la gestion optimale du patient tout en maintenant la faisabilité logistique et financière est un défi dans la conduite de ces études. Une orientation réglementaire pourrait aider à normaliser la conception et la conduite des essais évaluant potentiellement agents efficaces Dans cet article, certains des défis importants qui ont été rencontrés dans la conduite d’essais d’agents pour traiter la pneumonie nosocomiale et la pneumonie sous ventilation assistée sont décrits, et les domaines pour lesquels des conseils réglementaires seraient les plus utiles sont discutés.

Pneumonie nosocomiale HAP est la deuxième infection nosocomiale la plus fréquente et est associée à un taux élevé de mortalité Comme toutes les infections bactériennes nosocomiales, les pathogènes causant HAP sont devenus de plus en plus résistants à de nombreuses options de traitement de première ligne. Les micro-organismes Gram-négatifs multirésistants, tels que Pseudomonas aeruginosa et Acetinobacter species, sont des agents pathogènes communs chez les patients atteints de HAP et en particulier de pneumonie associée à un ventilateur VAP Les pathogènes à Gram positif, tels que Staphylococcus aureus, sont aussi une cause majeure de HAP. ], et plus de la moitié des isolats nosocomiaux S aureus peuvent être des SARM résistants à la méthicilline Le nombre de nouveaux antibiotiques disponibles pour traiter les agents pathogènes résistants a continué de diminuer au cours du dernier quart de siècle. stade de développement avec activité contre les agents pathogènes multi-résistants mentionnés ci-dessus Des agents ayant une activité contre l’org-gram-positive anismes, seulement sont approuvés pour le traitement de HAP en raison de SARM vancomycine et linézolide, et ces agents ont des limites potentielles Cette limitation dans les options de traitement souligne l’importance du développement de nouveaux agents antibactériens pour HAP et VAPA décrits dans les sections suivantes, de nombreux facteurs influant sur les essais cliniques des traitements antipaludéens et antipasciques peuvent masquer les déterminations des avantages et des risques. Il en résulte des études avec des échantillons de grande taille, ce qui complique la logistique et augmente les coûts; tous ces facteurs augmentent le risque pour les promoteurs développant ces médicaments et peuvent conduire à l’évitement de ce domaine thérapeutique par l’industrie. En novembre, la Food and Drug Administration des États-Unis et la Pharmaceutical Research and Manufacturers of America ont coparrainé Malgré ces efforts, l’infrastructure pour soutenir les efforts visant à développer et à approuver de nouveaux agents antimicrobiens ne s’est pas améliorée de manière significative , et des problèmes subsistent pour lesquels des directives réglementaires pourraient être adoptées. être le plus utile pour maximiser l’opportunité d’évaluer avec précision le potentiel thérapeutique de ces agents

Conception et conduite de l’étude

dans l’utilisation possible de plusieurs médicaments, comme recommandé par les directives autorisées , et donc, confondant les évaluations des résultats pour les médicaments de l’étude Les agents large spectre disponibles ont une activité gram négatif et grampositif chevauchant sauf pour SARM Il aurait été idéal d’utiliser l’aztréonam exclusivement dans les études ATTAIN, mais la prévalence de la pharmacorésistance dans de nombreux sites excluait cette option et exigeait l’utilisation d’un autre agent pipéracilline-tazobactam, qui a une activité contre Streptococcus pneumoniae et des techniques microbiologiques sensibles à la méthicilline S aureus Rapid pour les tests d’identification et de améliorer cette situation, mais elles ne sont pas universellement disponibles ou assez rapidement. Sélection de points pertinents et fréquemment utilisés pour un essai de HAP et / ou VAP sont la réponse clinique, comme la guérison et l’échec Les définitions de chacun d’entre eux varient sont généralement compatibles avec les conseils disponibles Other key secondary fr Les points d peuvent inclure le temps pour divers événements, tels que la mortalité toutes causes, la durée de la ventilation mécanique et l’évacuation des unités de soins intensifs. Si les points principaux prennent en compte les effets de l’antibiotique sur la survie du patient. Mortalité Il est clair que la littérature soutient fortement le rôle positif d’une antibiothérapie efficace dans la réduction de la mortalité associée aux PAD et / ou aux PAV. Si la mortalité devait être utilisée comme critère principal, serait-elle imputable à tous? La détermination de l’imputabilité est hautement subjective et très confuse La mortalité en tant que critère unique est problématique pour plusieurs raisons: si le temps de la mort est utilisé, on ne sait pas quand le seuil doit refléter le bénéfice du traitement tôt [- jours] ou tard [ jours], et les patients avec HAP ou VAP meurent en grande partie des conditions sous-jacentes pour lesquelles ils ont été initialement admis à l’hôpital, peut-être précipité par la pneumonie, mais il Le taux de mortalité important associé aux PAV et aux PAV souligne également l’importance des analyses pour déterminer quelles covariables peuvent contribuer au risque de décès. Les patients atteints de PAV et / ou de PAV présentent de nombreuses affections sous-jacentes et d’autres facteurs de risque. pour la mort au-delà de la pneumonie à l’étude et meurent le plus souvent de ces conditions plutôt que de la pneumonie La randomisation ne peut pas rendre compte, c’est-à-dire, stratifier pour toutes les variables possibles; Ainsi, des déséquilibres dans les facteurs de risque entre les groupes de traitement sont certainement possibles et doivent être pris en compte dans l’analyse de la mortalité. D’autres marqueurs d’infection tels que le score d’infection pulmonaire clinique noté ci-dessus ou les taux circulants de protéine C réactive et de procalcitonine ont été Cependant, à ce jour, il n’y a pas de consensus quant à savoir si elles peuvent être utiles pour déterminer les résultats des essais cliniques. Taille de l’étude et recrutement des patients Pour alimenter les études ATTAIN de manière appropriée, un grand nombre de patients était nécessaire. la difficulté de recruter des patients appropriés pour les protocoles Nous avons estimé que ⩽% des patients dépistés répondaient aux critères d’éligibilité du protocole. essais ont été rencontrés assez souvent, et la plupart les sites n’étaient pas équipés et n’avaient pas un nombre suffisant de patients appropriés pour participer à & gt; Par exemple, sur une période d’un mois au cours de -, Fink et al ont recruté des patients sur les sites, ce qui correspond à un taux de patients par site et par mois. Höffken et al ont recruté uniquement des patients sur des sites pendant une période de – mois par – patients par site par mois, similaire aux essais ATTAIN, et le recrutement des patients par Joshi et al. Le recrutement de sites et de patients aurait dû provenir des États-Unis, de l’Europe de l’Ouest et d’autres pays, comme l’Australie, parce que les normes de soins et la disponibilité de l’équipement et de la D’autres capacités seraient similaires Comme nous l’avons déjà mentionné, il n’est pas possible de recruter des patients aux États-Unis, à la fois dans une perspective d’inscription limitée pour toutes les raisons susmentionnées et parce que Les études visent à soutenir l’homologation aux États-Unis et dans d’autres pays, notamment en Europe. En plus de la variabilité des normes de pratique et des capacités des laboratoires de microbiologie, tous les facteurs susmentionnés réduisent le nombre de sites à élargir le mélange de pays pour inscrire l’étude dans une période raisonnable

L’analyse des données

Dans le projet de directives, la FDA a reconnu que les essais contrôlés par placebo de médicaments antimicrobiens peuvent être contraires à l’éthique et suggérer plutôt qu’un médicament devrait être similaire ou équivalent à un médicament de contrôle accepté Ainsi, bien que les essais de non infériorité soient intrinsèquement moins robustes les essais de supériorité , ils sont devenus l’alternative préférée. Par conséquent, un problème qui a pris de l’importance est la sélection d’une population étudiée appropriée. L’utilisation de la population en intention de traiter fournit une estimation prudente des essais de supériorité. l’équivalence pour les essais de non-infériorité, alors que les analyses par protocole peuvent potentiellement biaiser les résultats dans les deux sens L’utilisation d’une population microbiologiquement évaluable ou d’une population en intention de traiter modifiée peut être justifiable; l’inclusion de données pour les patients dont un résultat de culture négatif est ensuite obtenu peut ne pas être utile, car si le résultat de la culture négative était le résultat d’une antibiothérapie antérieure, d’un échantillonnage inadéquat ou d’un diagnostic incorrect, les populations microbiologiquement Dans une ébauche d’orientation , la FDA a noté que les essais de non-infériorité n’étaient pas appropriés pour tester les médicaments antimicrobiens contre toutes les infections. Bien que les essais de non-infériorité pour les agents traitant les patients avec HAP et VAP soient défendable, des preuves adéquates doivent être présentées pour étayer l’effet de la taille du contrôle et de la marge de non-infériorité choisie. Cette directive n’a pas été publiée. Prévisible, cela a conduit à des approches disparates de l’analyse de ces études par la FDA et l’industrie. question de quelle approche peut être plus valable, l’application de la mortalité D’après les études citées par la FDA, la mortalité avec un traitement «adéquat» dans les deux études d’observation publiées avant dépassait le% , alors que la mortalité dans l’un des traitements On ne sait pas si ces différences temporelles reflètent des progrès dans le traitement possiblement sans rapport avec la thérapie antimicrobienne. En tout état de cause, cela démontre également une autre limite en ce qui concerne l’utilisation de la mortalité dans les études de pipéracilline-tazobactam et d’imipénème publiées après. données pour déterminer les avantages du traitement

Recommandations pour faciliter les prochains essais

La clarté des directives des autorités réglementaires est primordiale pour s’assurer que les critères d’inclusion et d’exclusion, les critères diagnostiques, les populations d’analyse et le choix des objectifs sont cohérents. Des méthodes diagnostiques et microbiologiques acceptables doivent être spécifiées mais doivent être conformes aux normes cliniques. les populations d’intérêt pour les critères primaires et secondaires doivent être spécifiées, par exemple si les populations de patients positifs pour les agents pathogènes cibles sont d’un intérêt primordial Les critères d’évaluation doivent également être spécifiés pour identifier la population de patients qui seraient dans la classification per protocole , la conception de l’étude doit également être décrite, par exemple, la non-infériorité ou la supériorité afin que les tailles d’échantillon appropriées puissent être sélectionnées sur la base des calculs de puissance. Le résultat clinique le plus fréquemment utilisé est le résultat clinique à un moment prédéterminé. étudier les médicaments Il est Comprendre que le traitement antibiotique est bénéfique par rapport au placebo en utilisant une thérapie inadéquate car un substitut semble être établi est la mortalité toutes causes confondues. Cependant, on s’attend à ce que les antibiotiques affectent la mortalité en tuant les bactéries, en réduisant la charge bactérienne au site d’infection. éclaircir la circulation sanguine, en collaboration avec la réponse immunitaire Ces effets sont mesurables sous la forme de la résolution des signes cliniques et des symptômes, sans rechute ni récidive d’infection après l’arrêt du traitement à la fin du traitement. Il convient également de noter que l’utilisation de la mortalité toutes causes pourrait détecter un événement indésirable lié au médicament qui pourrait nuire aux patients, mais pourrait ne pas être lié à l’effet antimicrobien du médicament. assurer une population de patients moins hétérogène Ces critères pourraient inclure des paramètres pour déterminer étiologie microbiologique pour vérifier qu’un patient donné est approprié à inclure dans l’étude et pour faciliter le choix d’un traitement de contrôle actif. La désignation de traitements de contrôle actif appropriés faciliterait les comparaisons valables avec les effets des médicaments de l’étude et aiderait à éliminer la variabilité Ces processus de désignation nécessiteraient un examen attentif de la gamme et de la spécificité de l’activité médicamenteuse de l’étude et pourraient nécessiter des interactions médicamenteuses potentielles. La désignation d’une population d’analyse appropriée pour évaluer l’efficacité est particulièrement importante pour les essais de non-infériorité. L’utilisation de la population en intention de traiter peut ne pas fournir une estimation prudente de l’équivalence du traitement. Le choix des populations d’analyse appropriées peut dépendre des objectifs primaires, particulièrement pour les agents ayant un spectre d’activité étroit. Une méthode cohérente pour spécifier la marge de non-infériorité. ld élimine toute ambiguïté quant à la sélection d’une approche analytique appropriée et permet aux concepteurs de l’étude de planifier en conséquence Le processus de sélection d’une telle méthode devrait s’assurer qu’elle est suffisamment rigoureuse pour déterminer l’efficacité avec certitude mais doit également reconnaître les limites pratiques. les facteurs de stratification pourraient aider à identifier non seulement les influences confusionnelles potentielles, mais aussi les patients les plus susceptibles de bénéficier d’un traitement et d’autres facteurs indépendants du traitement associés aux résultats des patients

Conclusions

En résumé, les patients avec HAP et / ou PVA sont médicalement complexes, et la variabilité inhérente aux essais qui recrutent un grand nombre de patients dans le monde aboutit à des études coûteuses et difficiles à interpréter. Ces facteurs se traduisent par un niveau de risque et d’incertitude peut être inacceptable pour de nombreux promoteurs, ce qui découragera le développement de nouveaux antibactériens et de nouvelles indications pour les agents existants qui sont désespérément nécessaires. Une orientation réglementaire claire est essentielle, particulièrement en ce qui concerne les définitions de la maladie, les populations d’analyse et les points finaux

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels SLB est un employé à temps plein de parrainage TheravanceSupplement Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé « Atelier sur les questions dans la conception des essais cliniques pour les médicaments antibactériens pour la pneumonie acquise en milieu hospitalier et la pneumonie sous ventilation assistée ». par la Food and Drug Administration des États-Unis, l’American College of Chest Physicians, l’American Thoracic Society et la Society of Critical Care Medicine, avec le soutien financier de l’AstraZeneca Pharmaceuticals et de la Pharmaceutical Research and Manufacturers of America.